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Medizin

05. Dezember 2012 Duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention: Vorteile von Prasugrel vs. Clopidogrel

Eine duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten gilt als evidenzbasierter Standard bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) und ist auch in den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften fest integriert (1,2). Thrombozyten-Aggregationshemmer vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation wie Prasugrel (Efient®)* weisen gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel in mehrfacher Hinsicht Vorteile auf (3,4)** Dennoch hat der Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) nun die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Bildung einer Festbetragsgruppe für ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel und Prasugrel) der Stufe 2 beschlossen (5,6). Experten und andere medizinische Fachkreise sind jetzt zur Stellungnahme aufgerufen und können diese bis zum 1. Januar 2013 abgeben.

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Der G-BA hat am 23. November 2012 das Stellungnahmeverfahren zur Bildung einer Festbetragsgruppe für ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel und Prasugrel) der Stufe 2 eröffent (5,6). Die Gruppenbildung der Stufe 2 bezieht sich auf Gruppen „mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen“ (6). Sollte es zu einer Festbetragsgruppenbildung von Prasugrel und Clopidogrel kommen, könnte der Fall eintreten, dass die Patienten die Differenz zwischen Marktpreis und Festbetrag zuzahlen müssen. Dies war in der Vergangenheit beispielsweise bei Festbetragsgruppenbildungen für Antidepressiva (z.B. Escitalopram) und Antipsychotika (z.B. Paliperidon) der Fall.

Klinischer Nutzen von Prasugrel vs. Clopidogrel in den Leitlinien bestätigt - G-BA hält beide Substanzen für gegenseitig austauschbar

Hauptargument für den Beschluss des G-BA ist die Einschätzung, dass keine Anhaltspunkte auf eine therapeutische Verbesserung durch einen der beiden Wirkstoffe hindeuten (6). Dies widerspricht Ergebnissen aus der für Prasugrel* zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden Studie TRITON-TIMI 38, in der Prasugrel mit Clopidogrel bei über 13.000 ACS-Patienten mit primärer oder verzögerter PCI verglichen wurde. Dabei zeigte sich, dass Patienten, für die eine Behandlung mit Prasugrel empfohlen wird*, hinsichtlich Wirksamkeit in besonderem Maße von dieser Substanz profitierten: Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall) trat bei 11,0% der mit Clopidogrel behandelten Patienten und bei 8,3% des Prasugrel-Kollektivs auf (p < 0,0001).** Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 26% und einer Number-needed-to-treat von 37 ohne statistisch signifikante Erhöhung der schweren (nicht-Bypass-bedingten) Blutungsinzidenz im Vergleich zu Clopidogrel (7).

Weitere Subgruppen-Auswertungen im Rahmen der TRITON-Studie ergaben, dass auch Hochrisikopatienten wie Diabetiker oder Patienten mit ST-Streckenhebungsinfarkt (STEMI) einen klinischen Netto-Nutzen aus der Prasugrel-Therapie ziehen können (8,9)**. Darüber hinaus konnten die Raten früher (< 30 Tage) und später (> 30 Tage) Stentthrombosen mit Prasugrel unabhängig vom verwendeten Stenttyp um 59% (p < 0,0001) bzw. 40% (p = 0,03) gesenkt werden (10)**.

Auch hinsichtlich der pharmakologisch-therapeutischen Vergleichbarkeit beider P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridin-Typ gibt es Unterschiede. Denn gegenüber dem älteren Clopidogrel weist Prasugrel als Vertreter der moderneren Generation dieser Wirkstoffklasse hinsichtlich seiner pharmakologischen Eigenschaften wesentliche Vorteile auf: Im Vergleich zu Clopidogrel zeigt es einen deutlich rascheren Wirkungseintritt, zuverlässigere Wirkung und weniger interindividuelle Schwankungen der Plättchenreaktivität (11)**. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, dass im Unterschied zu Clopidogrel die Umwandlung von Prasugrel zum aktiven Metaboliten unabhängig vom individuellen genetischen Profil des Patienten erfolgt, also unabhängig von Variationen im CYP2C19-Gen. Diese haben somit keine bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakologie von Prasugrel (12). Die Daten zum klinischen Nutzen von Prasugrel bei ACS PCI-Patienten schlagen sich auch in den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von Patienten mit ACS ohne persistierende ST-Streckenhebung (NSTEMI) bzw. STEMI nieder: Prasugrel wird demnach mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI§ NSTEMI/instabiler Angina pectoris empfohlen - sofern keine Kontraindikationen bestehen (1,2). Clopidogrel ist nur noch dann indiziert,
wenn Prasugrel oder Ticagrelor nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden (1,2).

Stellungnahme medizinischer Experten ist wichtig

Die Sachverständigen der Arzneimittelhersteller und weitere stellungnahmeberechtige Organisationen bzw. Personen haben seit der Eröffnung des Stellungnahmeverfahrens am 23. November 2012 Gelegenheit zur Abgabe einer schriftlichen, durch Literatur (Volltext in der Anlage) begründeten Stellungnahme. Jeder medizinische Experte ist dazu berechtigt, eine Stellungnahme abzugeben. Die Frist zur Stellungnahme endet am 1. Januar 2013 (Eingang beim G-BA). Weitere Informationen und praktische Hinweise zur Stellungnahme unter http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1562/

# Die Gesellschaften sind gesellschaftsrechtlich nicht, auch nicht als BGB-Gesellschaften, verbunden.
* Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥75 Jahre wird eine Efient-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzung die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und Warnhinweisen siehe Efient® Fachinformation, Stand Juli 2012.
** In der Gesamtpopulation der TRITON-TIMI 38 Studie war das Risiko für schwere nicht-bypassbedingte Blutungen im Vergleich zu Clopidogrel+ ASS signifikant erhöht (Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015).
§ Prasugrel wird bei Clopidogrel-naiven Patienten ohne vorhergehenden Schlafanfall/TIA und bei einem Alter < 75 Jahre empfohlen.
Prasugrel (60-mg-Aufsättigungsdosis, 10 mg pro Tag) wird bei P2Y12 Inhibitor-naiven Patienten (insbesondere solchen mit Diabetes mellitus) und bekannter Koronaranatomie empfohlen, bei denen eine PCI vorgesehen ist, es sei denn, es besteht ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder es liegen andere Kontraindikationen vor. Prasugrel hat in den„Guidelines on myocardial revascularisation” eine IIa-Empfehlung erhalten, da die allgemeine Indikation mit Clopidogrel vorbehandelte Patienten und/oder Patienten mit unbekannter Koronaranatomie einschließt. Die Klasse-I Empfehlung an dieser Stelle bezieht sich auf die speziell definierte Untergruppe (Wijns W et al. Eur Heart J 2010; 31: 2501–2555).

Literaturhinweise:
(1) Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569-2619
(2) Hamm W et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054
(3) Jakubowski JA et al. Cardiovasc Drug Rev 2007; 25: 357-374
(4) Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015
(5) Beschluss des G-BA über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie: Anlage IX - Festbetragsgruppenbildung und Anlage X- Aktualisierung von Vergleichsgrößen. ADP-Hemmer, Gruppe 1, in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V vom 11. September 2012. http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1562/
(6) Tragende Gründe zum Beschluss des G-BA über die Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie: Anlage IX - Festbetragsgruppenbildung und Anlage X - Aktualisierung von Vergleichsgrößen. ADP-Hemmer, Gruppe 1, in Stufe 2 nach § 35 Absatz 1 SGB V vom 11. September 2012. http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1562/
(7) Wiviott SD et al. Am J Cardiol 2011; 108: 905-911
(8) Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: 1626-1636
(9) Montalescot et al. Lancet 2009; 373: 723-731
(10) Wiviott SD et al. Lancet 2008; 371: 1353-63
(11) Brandt JT et al. Am Heart J 2007; 153(1): 66.e9-16
(12) Silber S et al. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136:782-785

Quelle: Daiichi Sankyo


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