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18. Dezember 2018 Duchenne-Muskeldystrophie: Früherkennung verbessert Prognose

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), eine seltene und tödlich verlaufende Erkrankung, führt bereits ab der frühen Kindheit zu einem fortschreitenden Muskelabbau, zunächst der Bewegungs- und später der Atem- und Herzmuskulatur. Die meist männlichen Patienten versterben vorzeitig, oft schon im dritten Lebensjahrzehnt, an Lungen- oder Herzkomplikationen (1,2). Neben der Behandlung kommt der Diagnostik der DMD besondere Bedeutung zu, denn gerade die frühzeitige Diagnose kann die Prognose der Betroffenen erheblich verbessern (3). Dabei ist es wichtig, die ersten muskelspezifischen sowie auch die unspezifischen frühen Zeichen rechtzeitig zu erkennen, um gezielte Maßnahmen einleiten zu können.
Prof. Dr. med. Andreas Hahn, Gießen, wies in einem Vortrag auf die Schwierigkeit hin, seltene Krankheiten überhaupt zu erkennen: „Viele Ärzte haben noch nie einen Patienten mit DMD gesehen“. Die Häufigkeit der X-chromosomal rezessiv vererbten DMD beträgt bei neugeborenen Jungen etwa 1:3.600. Die Erkrankung betrifft fast ausschließlich Jungen. Durch Mutation im Dystrophin-Gen verlieren die Muskelfasern ihre Stabilität und Struktur. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung werden die Muskelfasern zunehmend durch fibrotisches Gewebe und Fett ersetzt, was zur unaufhaltsamen Muskeldegeneration und schließlich zu Lungen- und Herzversagen sowie frühem Tod führt (4-10).

Symptomatik im Kleinkindalter

Der Erhalt der Gehfähigkeit ist ein wichtiger prognostischer Faktor und kann die Krankheitsprogression hinauszögern (11). Hierfür müssen die ersten Zeichen einer DMD jedoch frühestmöglich erkannt werden. Bereits ab der Geburt erhöhte CK- und Transaminase-Werte zählen zu den unspezifischen frühen Zeichen einer DMD. Auch mögliche im 2. Lebensjahr erkennbare Lern- und Verhaltensauffälligkeiten sowie sprachliche und motorische Entwicklungsverzögerungen können erste Hinweise auf die Erkrankung liefern (12). Ab dem 3. bis 4. Lebensjahr sind dann die späten muskulären Zeichen der DMD häufig nicht mehr zu übersehen: watschelnder Gang, Wadenhypertrophie, Gowers-Zeichen*, häufiges Hinfallen, Schwierigkeiten beim Rennen, Springen und Treppensteigen und eine reduzierte Ausdauer im Vergleich zu Gleichaltrigen (9). „Ziel der Therapie ist die Verzögerung der Krankheitsprogression und der weitest mögliche Erhalt der Lebensqualität“, so Prof. Hahn.

Anleitung zur Diagnostik

Laut Prof. Dr. med. Maggie Walter, München, bedeutet eine frühe Diagnose der DMD weniger Stigmatisierung, weniger Belastung und weniger Komplikationen. Die Patienten können frühzeitig behandelt werden und profitieren durch die Aufnahme ins Patientenregister, z.B. auch von neuen, innovativen Therapien. Zudem können Eltern bei weiterem Kinderwunsch bewusster planen. Ziel ist es, die Gehfähigkeit so lange wie möglich zu erhalten − ein früher Verlust der Gehfähigkeit ist mit einer schnelleren Verschlechterung wichtiger Funktionen assoziiert, z.B. Abnahme der motorischen Funktionen, orthopädische Komplikationen und Ateminsuffizienz (13). Die Diagnosestellung in Deutschland erfolgt nach den ersten Symptomen häufig erst sehr spät, mit einer Verzögerung von bis zu 1,4 Jahren (14). Dabei kann der Pädiater oder der Hausarzt, z.B. im Rahmen der U7, unter Beachtung von 3 einfachen Schritten die DMD rechtzeitig erkennen, so Prof. Walter:

1. Erkennen unspezifischer früher Zeichen (5),
2. einen CK-Test veranlassen, um den Verdacht auf DMD zu erhärten (7,15),
3. Überweisung an ein Muskelzentrum zur gendiagnostischen Abklärung (5).

Medikation

Prof. Dr. Günther Bernert, Wien, zeigte, dass sich die Lebenserwartung von DMD-Patienten allgemein verbessert hat (16), was u.a. auch am Einsatz von Kortikosteroiden liege. Obwohl diese oft mit Nebenwirkungen verbunden sind (17), bilden sie eine der Säulen der DMD-Therapie. Mit Ataluren (Translarna™) steht gehfähigen DMD-Patienten mit zugrunde liegender Nonsense-Mutation (nmDMD) ab einem Alter von 2 Jahren erstmals auch eine kausale, mutationsspezifische Therapie zur Verfügung (18). In einer Phase-IIb- und einer Phase-III-Studie zeigte Ataluren konsistent einen Vorteil vs. Placebo hinsichtlich des primären Endpunktes, dem 6-Minuten-Gehtest (6MWD) und der 3 sekundären Endpunkte 4 Treppenstufen steigen oder absteigen, 10 m laufen/gehen (Timed-Function-Tests). Zudem verringerte Ataluren bei Kindern ab 5 Jahren das Risiko eines motorischen Funktionsverlusts signifikant um 31% (p = 0,010). Eine prospektiv geplante Metaanalyse für Ataluren zeigte statistisch signifikante Unterschiede sowohl für die 6MWD als auch für alle 3 Timed-Function-Tests. Bei mehr als 1.800 nmDMD-Patienten mit Behandlungszeiten von bis zu 5 Jahren war das Sicherheitsprofil für Ataluren sehr günstig (19–22).

Ergänzend zur Evidenz bei nmDMD-Patienten ab 5 Jahren wurden in einer weiteren Studie Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Ataluren auf die proximale Muskelfunktion bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren untersucht. Dabei zeigte sich, dass das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Ataluren bei Patienten in dieser Altersklasse mit dem der Patienten über 5 Jahren vergleichbar ist. Die Ergebnisse zur Muskelfunktion unterstreichen einen zusätzlichen klinischen Nutzen von Ataluren bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren (23).

* Typisches Zeichen einer Rumpfmuskelschwäche: Kind klettert mit Hilfe seiner Arme am eigenen Körper hoch, um von der Bauchlage in den Stand zu gelangen.

Quelle: PTC Therapeutics

Literatur:

(1) NHS Choices. Muscular Dystrophy – Duchenne. Link: https://www.nhs.uk/conditions/muscular-dystrophy/types/#duchenne-muscular-dystrophy (abgerufen Februar 2018).
(2) Parent Project Muscular Dystrophy: Signs of Duchenne. Link: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Understand_about_signs (abgerufen Februar 2018).
(3) Birnkrant DJ et al. Lancet Neurology. Published online 23 January 2018. Published online ahead of print. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30024-3.
(4) Goemans N et al. Eur Neurol Rev. 2014; 9:78-82.
(5) Bushby K et al. Lancet Neurol. 2010; 9:77-93.
(6) McDonald CM et al. Muscle Nerve. 2013; 48:343-356.
(7) Van Ruiten HJ et al. Arch Dis Child. 2014; 99:1074-1077.
(8) Pichavant C et al. Mol Ther. 2011; 19:830-840.
(9) Amato AA and Brown RH Jr. Muscular Dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL, Fauci AS, Kaspar DL, et al., eds., Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. Access Medicine McGraw-Hill. http://accessmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookId=331.
(10) Ervasti JM. Biochim Biophys Acta. 2007; 1772:108-117.
(11) McDonald CM et al. Muscle Nerve. 2013; 48:357-368.
(12) Birnkrant DJ et al. Lancet Neurol 2018; 17: 251-67.
(13) Humbertclaude V et al. Eur J Paed Neurol 2012; 149-60.
(14) Vry J et al. Journal of Neuromuscular Diseases 3 (2016) 517-527.
(15) National Task Force for Early Identification of Childhood Neuromuscular Disorders. Developmental delay, do a CK. Available at: http://www.childmuscleweakness.org/index.php/developmentaldelay-do-a-ck (abgerufen 18.10.2016).
(16) Yshikawa et al. Neuromuscular Disorders 21 (2011) 47-51.
(17) Moxley RT et al. J Child Neurol 2010; 25:1116-29.
(18) Fachinformation TranslarnaTM; Stand: Juli 2018.
(19) Bushby K et al. Muscle Nerve 2014; 50:477-487.
(20) PTC, Periodic Safety Update Report #6, 01.02.–31.07.2017.
(21) McDonald CM et al. Lancet 2017;17:31611-31612.
(22) Campbell C et al. International Congress on Neuromuscular Diseases, 2016, Toronto, Kanada.
(23) Tian C et al. Präsentiert auf dem 15th International Congress on Neuromuscular Diseases, 06.-10.07.2018, Wien, Österreich.


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