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Medizin
20. Oktober 2020

Dupilumab blockiert Typ-2-Inflammation bei CRSwNP, Asthma und atopischer Dermatitis

„Die Typ-2-Inflammation spielt bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), Asthma und atopischer Dermatitis eine entscheidende Rolle“, stellte Prof. Dr. Tilo Biedermann, München, die Gemeinsamkeit dieser 3 meist immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen auf dem Symposium „Theorie und Praxis – Typ-2-Inflammation bei Nase, Lunge, Haut gekonnt behandeln…“ im Rahmen des 15. Deutschen Allergiekongresses in Wiesbaden vor. „Die Entzündungsmuster präsentieren sich in den verschiedenen Organen ähnlich, basierend auf den beiden Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation Interleukin (IL)-4 und IL-13“, so Biedermann. „Diese beiden dominanten Typ-2-Zytokine werden einerseits als Resultat der Verarbeitung von Reizen induziert, anderseits lösen sie unter anderem Gewebehyperplasie, Remodelling und Barriereschwäche aus und bieten sich so als Targets zur Therapie von Erkrankungen mit zugrundeliegender Typ-2-Inflammation an.“
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Der vollständig humane monoklonale Antikörper Dupilumab (Dupixent®) setzt genau an der Signalkaskade dieser Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation an. Das Biologikum hemmt die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 mittels dualer Rezeptorblockade, indem es an die gemeinsame α-Untereinheit der Rezeptoren für IL-4 und IL-13 (IL-4Rα) auf Entzündungszellen bindet (1, 2). Dupilumab ist zugelassen für die Therapie der schweren CRSwNP, des schweren Asthmas und der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (1, 2). Prof. Dr. Ludger Klimek, Wiesbaden, erinnerte daran, dass in allen 3 Indikationen Dupilumab jeweils als Add-on-Therapie zu den intranasalen, inhalativen oder topischen Kortikosteroiden zugelassen sei und bei schwerem Asthma und schwerer CRSwNP auch als Add-on eingesetzt werden müsse (1, 2). Der Antikörper ist einfach anzuwenden und steht als Fertigpen und Fertigspritze jeweils in den beiden Wirkstärken 200 mg und 300 mg, je nach Indikation und Gewicht der Patienten, zur Verfügung und wird alle 2 Wochen appliziert (1, 2).

Erstes Biologikum für schwere, unkontrollierte CRSwNP

Die chronische Rhinosinusitis (CRS) wird in die klinischen Phänotypen CRS ohne Nasenpolypen (lat. sine; CRSsNP) und mit Nasenpolypen (engl. with; CRSwNP) unterteilt (3). Mittlerweile werden  verschiedene inflammatorische Endotypen unterschieden, bei denen Biologika gezielt in die immunologischen Prozesse eingreifen könnten (4, 5). Bei der CRSwNP liegt der Anteil an Patienten mit Typ-2-Inflammation bei rund 80% (6). Die bisherigen evidenzbasierten Therapieoptionen mit den intranasalen Kortikosteroiden als Basistherapie, Nasenduschen, systemischen Kortikosteroiden, Antibiotika und funktioneller endoskopischer Nasennebenhöhlen-Chirurgie (FESS) können Klimek zufolge insbesondere bei schweren Fällen die Symptome oft nicht dauerhaft kontrollieren. Mit Dupilumab stehe für Patienten mit einer schweren, unkontrollierten CRSwNP erstmals eine systemische Therapie zur Verfügung, die gezielt in die zugrundliegende Typ-2-Inflammation eingreife, so Klimek. Er verwies auf die Zulassungsstudien, in denen Dupilumab im Vergleich zu Placebo jeweils als Add-on-Therapie zu intranasalen Kortikosteroiden langanhaltend die Nasenpolypen, die Nasenatmungsbehinderung, den Geruchsverlust und die Lebensqualität verbesserte (7). Darüber hinaus sank unter Dupilumab der Einsatz systemischer Kortikosteroide und der chirurgischen Eingriffe (FESS) gegenüber Placebo signifikant – für Klimek ein besonders wichtiges Ergebnis angesichts der erheblichen Nebenwirkungen der systemischen Kortikosteroid-Therapie und der hohen Rezidivrate der FESS (7).

„Obligat beim Einsatz von Dupilumab bei Patienten mit CRSwNP ist eine unkontrollierte CRSwNP trotz Standardtherapie mit intranasalen Kortikosteroiden und eine eingeschränkte Lebensqualität“, betonte Klimek. „Zusätzlich können sogenannte weiche Faktoren wie die Komorbiditäten Asthma und atopische Dermatitis, beidseitige Nasenpolypen, mehrfache Operationen, mehr als zweimal pro Jahr systemische Gabe von Kortikosteroiden oder Exazerbationen beim Einsatz von Dupilumab in Betracht gezogen werden.“ Klimek verwies auf einen Dokumentationsbogen, der vom Ärzteverband Deutscher Allergologen e. V. zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie (DGHNO-KHC) zur sicheren Indikationsstellung des verschreibungs- und erstattungsfähigen Einsatzes von Dupilumab bei CRSwNP entwickelt wurde (8).

Verordnungssicherheit beim schweren Asthma

„Beim Einsatz von Dupilumab als Add-on-Erhaltungstherapie beim schweren, unkontrollierten Asthma mit Typ-2-Inflammation sind die beiden Typ-2-Biomarker Eosinophile und fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO) essentiell“, konstatierte PD Dr. Stephanie Korn, Mainz. Für den Einsatz von Dupilumab muss ein Wert für Eosinophile von ≥ 150 / µL Blut und/oder für FeNO von ≥ 25 ppb vorliegen (1, 2). Hilfreich sei, dass die Messung des FeNO zur Indikationsstellung einer Therapie mit Dupilumab seit dem 1. April 2020 als neue Leistung in den EBM aufgenommen wurde und damit erstattet werde, so Korn. Sie verwies auf eine Auswertung einer Zulassungsstudie, in der die Rate an schweren Exazerbationen mit den jeweiligen Grenzwerten für diese beiden Biomarker korrelierte (10). Bei Patienten mit hochdosiertem ICS und mindestens einem weiteren Arzneimittel, die 200 mg Dupilumab erhielten und erhöhte Biomarker-Level (≥ 150 Eosinophile/μl Blut bzw. FeNO ≥ 25 ppb) aufwiesen, war die Rate an schweren Exazerbationen im Vergleich zu Placebo um jeweils 55 bzw. 69% im Mittel reduziert (9).  Zusätzlich kam es zu einer raschen Zunahme der Lungenfunktion bei gleichzeitiger Reduktion der OCS-Dosis (10). „Mit Dupilumab gebe es nun eine weitere sehr gut wirksame Therapieoption beim schweren Asthma,“ sagte Korn. Deshalb habe das German Asthma Net im Rahmen des Registers „Schweres Asthma“ eine strukturierte Indikationsprüfung entwickelt, mit dem die Voraussetzungen für eine Therapie mit einem bestimmten Biologikum strukturiert dokumentiert und so die Verordnungssicherheit gewährleistet werden könne.

Dupilumab bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wirkt bei „Jung und Alt“

„Bei der atopischen Dermatitis verstärken sich Typ-2-Inflammation, reduzierte Hautbarriere und kutane Dysbiose gegenseitig in einem Teufelskreis“, fasste Prof Dr. Tilo Biedermann, München, die komplexe Pathogenese dieser Hauterkrankung zusammen. Die gezielte IL-4Rα-Blockade mit  Dupilumab als Add-on-Therapie zu topischen Kortikosteroiden erreichte in den Studien im Vergleich zu Placebo über 52 Wochen eine langanhaltende Verringerung der Ausbreitung und des Schweregrads der Hautläsionen, gemessen anhand des Eczema Area and Severity Index (EASI) mit einer Verbesserung um 50, 75 und 90% (EASI 50,75 und 90) (10). Das habe sich in einer offenen Erweiterungsstudie über 76 Wochen bestätigt, an der Patienten teilnahmen, die noch nie zuvor oder erneut Dupilumab erhalten hatten, berichtete Biedermann (11). In beiden Patientengruppen wurde bei jeweils mindestens 88% der Patienten ein EASI 75 dokumentiert.

Die Verträglichkeit von Dupilumab war bei atopischer Dermatitis im Allgemeinen gut (1, 2, 10). Unter der Therapie mit Dupilumab traten beispielsweise mehr Konjunktividen und Reaktionen an der Einstichstelle auf als unter Placebo.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1)    Fachinformation Dupixent® 200mg; Stand Juni 2020
(2)    Fachinformation Dupixent® 300mg; Stand Juni 2020
(3)    Stuck BA et al. HNO 2012; 60(2): 141-162
(4)    Fokkens WJ et al. Rhinology 2020; 58(29):1-464
(5)    Klimek L et al. HNO 2019; 67: 15-26
(6)    Chaaban MR et al. Am J Rhinol Allergy. 2013; 27(6):473-478
(7)    Bachert C et al. Lancet 2019; 394(10209): 1638-1650
(8)    Klimek L et al. Laryngorhinootologie 2020; doi:10.1055/a-1197-0136
(9)    Pavord I et al. EAACI 2018; Poster 0853
(10)  Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389(10086): 2287–2303
(11)  Deleuran M et al.J Am Acad Dermatol 2020; 82: 377-388


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