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Medizin

21. November 2017 Dupilumab reduzierte Steroid-Einsatz, Asthmaanfälle und verbesserte die Lungenfunktion

Die klinische Phase-III-Studie zur Untersuchung von Dupilumab bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit schwerem steroidabhängigem Asthma hat ihren primären Endpunkt und wichtige sekundäre Endpunkte erreicht. Zum primären Endpunkt: Nach 24 Wochen reduzierte Dupilumab als Ergänzung zur Standardtherapie den Einsatz von oralen Kortikosteroiden (OCS) zur Erhaltungstherapie in der Gesamtpopulation im Durchschnitt signifikant um 70% (mediane Reduktion um 100%), während mit Placebo nur eine Reduktion von 42% erreicht wurde (mediane Reduktion von 50%) (p < 0,0001). In vordefinierten Analysen von Patienten, bei denen die Eosinophilenanzahl bei Baseline ≥ 300 Zellen/Mikroliter (μl) lag, senkte die zusätzliche Gabe von Dupilumab den Einsatz von OCS im Durchschnitt signifikant um 80% (mediane Reduktion um 100%), während mit Placebo nur eine Senkung um 43% erreicht wurde (mediane Senkung um 50%) (nominaler p-Wert = 0,0001).
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In Woche 24 wiesen die mit Dupilumab behandelten Patienten in der Gesamtpopulation – trotz des verringerten Einsatzes von OCS – 59% weniger Asthmaanfälle (Exazerbationen) (p < 0,0001) auf. In der Patienten-Gruppe, in der die Eosinophilenanzahl bei Baseline ≥ 300 Zellen/μl lag, verringerten sich die Asthmaattacken um 71%. Außerdem verbesserte Dupilumab nach 24 Wochen die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand des forcierten exspiratorischen Volumens in einer Sekunde (Einsekundenkapazität, FEV1). In der Gesamtpopulation verbesserte sich der Wert um 220 ml (15%) (p = 0,0007) und in der Patienten-Gruppe, in der die Eosinophilenanzahl bei Baseline ≥ 300 Zellen/μl lag, um 320 ml (25%) (nominaler p-Wert = 0,0049).

„In dieser Phase-III-Studie konnten Patienten mit schwerstem Asthma die notwendigen oralen Kortikosteroide deutlich verringern: Die Hälfte der Patienten konnte die oralen Kortikosteroide, die nicht für eine Langzeiteinnahme empfohlen werden und mit erheblichen, potenziell irreversiblen Sicherheitsrisiken einhergehen, vollständig absetzen“, erklärte George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Präsident und Chief Scientific Officer. „Wichtig ist, dass Dupilumab trotz einer Reduktion der oralen Kortikosteroide mit einer Verbesserung der Lungenfunktion assoziiert war. Dies ist die dritte Studie, in der Dupilumab bei einem breiten Patientenspektrum mit unkontrolliertem Asthma eine Reduktion von Asthmaanfällen und eine Verbesserung der Lungenfunktion bewirkt hat, wobei dieser Effekt bei Patienten mit erhöhten Markern einer allergischen Entzündung vom Typ-2 (wie beispielsweise Eosinophilen-anzahl ≥ 300 Zellen/μl) besonders ausgeprägt war“, so Yancopoulos weiter. „Dupilumab blockiert den IL-4/IL-13-Signalweg, der sich zunehmend als zentraler Treiber für allergische Typ-2-Entzündungen herausstellt. Wir beabsichtigen, Dupilumab auch für die Behandlung anderer entzündlicher Erkrankungen vom Typ-2 wie eosinophile Ösophagitis, Nasenpolypen, Nahrungsmittelallergien sowie atopische Dermatitis bei Kindern zu untersuchen.“

„Diese Phase-III-Studie schloss Patienten mit schwerem steroidabhängigem Asthma unabhängig von ihrem Eosinophilenspiegel oder sonstigen Baseline-Biomarkern ein. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zu Placebo Verbesserungen der Lungenfunktion und eine Reduktion von Exazerbationen, und zwar in allen Patientensubgruppen. Das heißt, Patienten mit einer Baseline-Eosinophilenanzahl von ≥ 300 Zellen/μl, von ≥ 150 Zellen/μl und < 150 Zellen/μl“, sagte Elias Zerhouni, M.D., President, Global R&D, Sanofi. „Besonders bemerkenswert ist, dass Dupilumab im gesamten pivotalen Asthma-Studienprogramm eine konsistente Verbesserung der Lungenfunktion bewirkt hat. Dies ist für Patienten mit schwerem Asthma, deren Atemfunktion im Alltag immer mehr abnimmt, besonders wichtig.“

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Dupilumab in dieser Studie entsprach demjenigen früherer Studien. In der Dupilumab-Gruppe wiesen mehr Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle auf als in der Placebo-Gruppe (9% Dupilumab vs. 4% Placebo). Bei den mit Dupilumab behandelten Patienten war häufiger ein Anstieg der Eosinophilenanzahl zu beobachten (14% Dupilumab vs. 1% Placebo), der jedoch meist nur geringfügig ausgeprägt war und sich bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten wieder zurückbildete. Die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse, einschließlich Infektionen, Konjunktivitis und Herpes, waren in der Dupilumab- und der Placebo-Gruppe vergleichbar.

Patienten mit eingeschränktem schwerem chronischem Asthma leben mit einer stark eingeschränkten Lungenfunktion. Bei den Patienten in dieser Studie betrug die Lungenfunktion bei Baseline ungefähr 52% des Normwertes. Dies beeinträchtigt die normale Atmung und kann zu häufigen Exazerbationen führen, die eine akute Behandlung erfordern. Diese Probleme treten sogar bei Patienten auf, die dauerhaft mit OCS behandelt werden, um ihre Symptome unter Kontrolle zu bekommen.

In der Phase-III-Studie LIBERTY ASTHMA VENTURE wurden nach 24 Wochen folgende zusätzliche sekundäre Endpunkte erreicht:
- In der Gesamtpopulation konnten 80% der Patienten, die Dupilumab erhielten, ihre OCS-Dosis mindestens halbieren und ihr Asthma dabei trotzdem gut unter Kontrolle halten, während dies in der Placebo-Gruppe nur bei 50% der Fall war (p < 0,0001). Bei den Patienten mit Baseline-Eosinophilenanzahl ≥ 300 Zellen/μl (hohe EOS-Werte) ermöglichte Dupilumab bei 88% eine Reduktion der OCS-Dosis um mindestens die Hälfte, wohingegen nur 52% der Patienten in der Placebo-Gruppe ihre OCS-Dosis mindestens halbieren konnten (nominaler p-Wert = 0,0011).
- In der Gesamtpopulation konnten 69% der Patienten, die Dupilumab erhielten, ihre OCS-Dosis auf weniger als 5 mg pro Tag senken und ihr Asthma dabei trotzdem gut unter Kontrolle halten, während dies in der Placebo-Gruppe nur bei 33% der Fall war (p < 0,0001); in der Patienten-Gruppe mit hohen EOS-Werten konnten 84% der Dupilumab-Patienten ihre OCS-Dosis auf weniger als 5 mg pro Tag senken, während dies in der Placebo-Gruppe nur bei 40% der Fall war (nominaler p-Wert = 0,0002).

„Schweres, unkontrolliertes Asthma kann zu einer Abhängigkeit von oralen Kortikosteroiden führen, wobei eine systemische Steroidexposition schwerwiegende kurz- und langfristige unerwünschte Nebenwirkungen wie beispielsweise Gewichtszunahme, Diabetes, Osteoporose, Glaukom, Angststörungen, Depressionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Immunsuppression verursachen kann“, erklärte Prof. Mario Castro, M.D., MPH, FCCP, Washington University School of Medicine in St. Louis. „Es werden dringend neue Therapien benötigt, die in dieser schwer behandelbaren Patientenpopulation sowohl die Dauereinnahme oraler Kortikosteroide reduzieren oder eliminieren als auch die Häufigkeit schwerer Asthmaanfälle senken und die Lungenfunktion verbessern können.“

Die VENTURE-Studie schloss 210 Patienten mit schwerem Asthma ein (103 im Dupilumab-Arm und 107 im Placebo-Arm), die in den sechs Monaten vor Studieneintritt regelmäßig eine OCS-Erhaltungstherapie angewendet hatten. In der Studie wurde den Patienten als OCS entweder Prednison oder Prednisolon verschrieben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Dupilumab (300 mg alle zwei Wochen mit einer Anfangsdosis von 600 mg) oder Placebo zusätzlich zu ihrer Standardtherapie. Die mediane Eosinophilenanzahl bei Baseline betrug in der Studie 260 Eosinophile/μl.

Detaillierte Ergebnisse dieser Studie werden zur Präsentation bei einem zukünftigen medizinischen Kongress eingereicht. VENTURE ist die dritte Studie im pivotalen Studienprogramm zur Behandlung des unkontrollierten persistierenden Asthmas. Sie wurde eingeleitet nach der vorangegangenen positiven Phase-III-Studie QUEST und der pivotalen Phase-IIb-Studie zu Dupilumab. Die Unternehmen planen die Einreichung eines erweiterten Zulassungsantrages für Biologika (Supplemental Biologics License Application, sBLA) bei der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) bis Ende dieses Jahres. Im Rahmen des klinischen LIBERTY ASTHMA-Entwicklungsprogramms wird auch die TRAVERSE-Studie, eine Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeitsicherheit, durchgeführt. Dupilumab befindet sich zur Anwendung bei Asthma zurzeit noch in der Phase der klinischen Prüfung und seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden bislang noch von keiner Zulassungsbehörde vollständig beurteilt.

Im März 2017 ließ die FDA Dupilumab in den USA zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zu, die sich mit topischen verschreibungspflichtigen Therapien nicht ausreichend kontrollieren lässt. Außerdem hat die Europäische Kommission Dupilumab im September 2017 die Marktzulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis erteilt, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen.

Quelle: Sanofi


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