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Medizin

03. Juli 2012 EULAR 2012: Bewährte und innovative Therapiestrategien mit Methotrexat bei rheumatoider Arthritis

Heute gilt als gesichert, dass eine möglichst frühzeitige effektive Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann. Weltweit wird untersucht, wie sich die Behandlung weiter optimieren und eine klinische und radiologisch nachweisbare Remission erreichen lässt. Auf zwei Vortragsveranstaltungen von HEXAL präsentierte Prof. Dr. Stefan Schewe (München) eine Auswahl aus Postern und Abstracts zu bewährten und innovativen Therapieoptionen in der Behandlung der RA, die auf dem Annual European Congress of Rheumatology der European League Against Rheumatism (EULAR) vorgestellt wurden.

In den letzten Jahren gab es in der Therapie der RA einen Paradigmenwechsel, erläuterte Schewe. Früher wurde zunächst mit einem Basistherapeutikum (DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drug) begonnen und dessen Effekt abgewartet, bevor auf andere DMARDs gewechselt oder ggf. auch eine Kombinationstherapie versucht wurde. Heute lautet die Devise „möglichst rasch, möglichst effektiv behandeln“, sagte der renommierte Rheumatologe. Nach höchstens drei Monaten wird bei unzureichendem Ansprechen in der Regel mit einem weiteren DMARD oder Biologikum kombiniert.

Bewährte Kombination von MTX und TNFα-Blocker

Begründungen für eine maximale Therapie schon bei Erkrankungsbeginn lassen sich aus zahlreichen Studien zur Behandlung mit DMARDs und/oder Biologika ableiten. Die meisten Erfahrungen liegen für Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNFα) vor, die in der Regel mit dem primären Standard-Basistherapeutikum Methotrexat (MTX) kombiniert werden. Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen nahezu übereinstimmend, dass die Kombination eines TNFα-Blockers mit MTX der jeweiligen Monotherapie überlegen ist. Dies wird durch eine retrospektive Analyse von Real-life-Daten eines kanadischen Registers bestätigt: Die Kombination eines TNFα-Hemmers (Adalimumab, Etanercept) mit einem konventionellen DMARD wie MTX führte dabei zu signifikant besseren Überlebensraten nach vier Jahren als eine Monotherapie mit dem jeweiligen TNFα-Blocker (1).

Therapiestrategien wichtiger als Einzeltherapien

Bei der Therapieentscheidung in der Rheumatologie sind nach Ansicht des Experten therapeutische Strategien heutzutage bereits bedeutsamer als Einzeltherapien.Therapieziel ist die Remission, d.h. das Fehlen von Krankheitsaktivität und radiologischer Progression sowie die Elimination von Synovitis als Ursache für Gelenkschädigungen. Interessante Aspekte zu dieser Fragestellung liefern Daten einer randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie aus Deutschland, in der der langfristige Effekt einer frühen Induktionstherapie mit Adalimumab plus MTX versus MTX-Monotherapie auf die Krankheitsaktivität bei Patienten mit früher RA (≤ 12 Monate) untersucht wurde. Die Patienten erhielten über 24 Wochen Adalimumab plus MTX oder Placebo plus MTX, danach bis Woche 48 eine MTX-Monotherapie. Nach 24 Wochen Behandlung zeigte sich eine klare klinische Überlegenheit der initialen Adalimumab-MTX-Kombination. Deren klinische Wirksamkeit nach 48 Wochen war jedoch gleich wie die der MTX-Monotherapie, wenn Adalimumab nur über 24 Wochen verabreicht wurde. Die Kombination Adalimumab/MTX konnte nach 48 Wochen eine radiologische Progression wirksamer verhindern, selbst wenn Adalimumab nach 24 Wochen abgesetzt wurde (2).

Vorhersage von Erkrankungsverlauf und Ansprechen zunehmend wichtig

Immer bedeutsamer wird die Vorhersage des Erkrankungsverlaufs und des Therapieansprechens, vor allem um zu klären, welche Patienten vom frühen Beginn einer maximalen Therapie besonders profitieren können. Hinweise auf eine Möglichkeit zur Voraussage der Wirksamkeit einer DMARD-Therapie nach drei Monaten kommen aus einer noch laufenden niederländischen Studie, die drei verschiedene Therapiestrategien mit Kombinationen aus Basistherapeutika und Glukokortikoiden vergleicht. Es zeigte sich, dass die Bestimmung des Ansprechens auf Glukokortikoide nach zwei Wochen Aussagen über die Wirksamkeit der DMARD-Therapie hinsichtlich des Progressionsrisikos nach drei Monaten zulässt (3).

Methotrexat hat hohen Stellenwert in der RA-Therapie

MTX ist das am meisten eingesetzte DMARD und das wichtigste Medikament in der Behandlung der RA und anderer rheumatologischer Erkrankungen. Unter einer MTX-Monotherapie erreichen laut Schewe etwa 30% der RA-Patienten eine klinische Remission; die radiologische Progression lässt sich zwar nicht stoppen, jedoch vermindern. MTX weist ein gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis auf und ist bei regelmäßiger Kontrolle empfohlener klinischer und Laborparameter relativ gut verträglich. Eine der von Schewe vorgestellten Studien beschäftigte sich mit der Verträglichkeit von MTX in Abhängigkeit von der Applikationsart. MTX wird in der Regel einmal wöchentlich subkutan (s.c.) oder oral verabreicht.

Eine retrospektive Analyse zeigte nun, dass ein Wechsel von (zunächst) oraler auf s.c. MTX-Therapie sowohl im Hinblick auf die Verträglichkeit als auch die Wirksamkeit sinnvoll sein kann (4). Laut Schewe handelt es sich hier um ein vernünftiges Konzept bei Anzeichen
für Intoleranz oder Wirksamkeitsverlust einer oralen MTX-Therapie: „Alleine die Tatsache, dass sich durch den Wechsel Nebenwirkungen in einem hohen Prozentsatz vermeiden ließen und gleichzeitig eine bessere Wirkung beobachtet wurde, ist durchaus beachtenswert.“ Allerdings wird das Resultat der Studie durch den zusätzlichen Einsatz von Biologika verzerrt und zudem verordnen die meisten Rheumatologen zuerst MTX parenteral, um die Wirksamkeit besser beurteilen zu können.

Günstige Beeinflussung von Komorbiditäten

Die RA geht mit zahlreichen Komorbiditäten – u.a. frühe kardiovaskuläre Komplikationen, Infektionen, maligne Erkrankungen – einher. Ein bedeutsames Risiko entsteht durch die frühzeitige Entwicklung einer Arteriosklerose. Schon länger gibt es Hinweise dafür, dass eine frühzeitige effektive Therapie mit MTX die kardiovaskuläre Letalität bei RA-Patienten maßgeblich senken kann (5). Weitere neue Daten belegen einen günstigen Einfluss der TNFα-Hemmer auf das kardiovaskuläre Risiko.6 Eine Querschnittsstudie ergab, dass die Ausdehnung von gemischten Plaques als Anzeichen für ein hohes kardiovaskuläres Risiko durch die Behandlung mit TNFα-Blockern signifikant reduziert werden kann, auch unabhängig vom klinischen Ansprechen der Erkrankung. Zudem sind Patienten ohne Arteriosklerose oder koronare Herzerkrankung am besten vor der weiteren Progression der Erkrankung geschützt, wenn sie mit einem TNFα-Antagonisten behandelt werden (7). „Wir haben bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko somit durchaus die Möglichkeit, durch eine maximale Entzündungshemmung frühzeitig den weiteren Verlauf zu beeinflussen“, so Schewe. „Auch MTX vermag das kardiovaskuläre Risiko zu vermindern.“ Zu den bedeutsamen Begleiterscheinungen der RA zählt auch die Entwicklung einer Osteoporose, die durch eine Glukokortikoidtherapie zusätzlich verstärkt werden kann. Die Ergebnisse einer iranischen Studie weisen darauf hin, dass durch eine Kombination der Glukokortikoide mit MTX das Osteoporoserisiko im Vergleich zu unbehandelten Patienten deutlich vermindert wird (8). Trotz vieler Schwächen der Studie liefern die Ergebnisse nach Schewes Einschätzung interessante Hinweise auf eine protektive Wirkung von MTX bei steroidinduzierter Osteoporose.

Möglicherweise protektiver Effekt von MTX bezüglich Uveitis

Etwa 17 – 32% der Kinder mit Oligoarthritis leiden unter einer Uveitis. Dass eine MTX-Therapie sich auch auf die Entwicklung dieser Komplikation günstig auswirken kann, zeigen die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse aus Österreich.9 Trotz des retrospektiven Designs und fehlendem Vergleichskollektiv weisen die Ergebnisse darauf hin, dass MTX bei Kleinkindern mit ANA-positiver Oligoarthritis und hohem Risiko für eine Uveitis vor dieser Komplikation effektiv zu schützen scheint. Nach Ansicht des Experten ist es durchaus möglich, dass sich diese Beobachtung auch auf Erwachsene übertragen lässt.

Ausblick auf neue Therapieansätze

Neben einigen neuen DMARDs und Zytokin-Inhibitoren sind vor allem die „small molecules“, also niedermolekulare Verbindungen, auch in der Therapie rheumatologischer Erkrankungen auf dem Vormarsch, vor allem Kinase- und Phosphodiesterase-Inhibitoren. Zwei Wirkmechanismen zeigten bislang vielversprechende klinische Ergebnisse: die Inhibition der SYK (Spleen Tyrosine Kinase) und der JAK (Janus Kinase). Beispiel für einen oralen JAK-Inhibitor ist Tofacitinib. Dieser zeigte in einer Phase-III-Studie zur RA nach drei Monaten eine signifikante klinische Wirksamkeit, die vergleichbar war mit der von Adalimumab (10). Alle bisher publizierten Studiendaten weisen darauf hin, dass mit Kinase-Inhibitoren sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse vergleichbare Ergebnisse wie bei den Biologika erzielt werden können. „Dieses neue Therapieprinzip wird mit hoher Sicherheit auf uns zukommen. Sein Stellenwert für die Rheumatologie lässt sich derzeit jedoch noch nicht beurteilen“, so die Einschätzung von Schewe.

Literaturhinweise:
(1) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 663 (EULAR 2012, Abstract AB0458)
(2) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 102 (EULAR 2012, Abstract OP0145)
(3) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 339 (EULAR 2012, Abstract FRI0089)
(4) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 672 (EULAR 2012, Abstract AB0593)
(5) Choi HK et al. Lancet 2002; 359: 1137–1177
(6) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 52 (EULAR 2012, Abstract OP0002)
(7) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 348 (EULAR 2012, Abstract FRI0113)
(8) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 652 (EULAR 2012, Abstract AB0264)
(9) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 707 (EULAR 2012, Abstract AB1217)
(10) Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 206 (EULAR 2012, Abstract THU0151)

Quelle: Hexal


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