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Medizin

22. Juli 2020 Endogenes Cushing-Syndrom: Neue Therapieoption mit Cortisol-Synthesehemmer Osilodrostat

Mit dem oralen Cortisol-Synthesehemmer Osilodrostat (Isturisa®) steht seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine neue Therapieoption zur medikamentösen Behandlung von Erwachsenen mit endogenem Cushing-Syndrom zur Verfügung (1). Es kann künftig dazu beitragen, die hohe
Krankheitslast dieser seltenen, aber schweren und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung zu lindern (2). Ergebnisse der zulassungsrelevanten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Entzugsstudie LINC-3 zeigen, dass Osilodrostat zu einer raschen und anhaltenden Senkung des Cortisolspiegels führte, die mit Verbesserungen von Komorbiditäten, klinischen Symptomen und der Lebensqualität einherging und zudem gut verträglich war (1, 3).
 
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Mit dem Cortisolsynthese-Hemmer Osilodrostat steht seit 15. Juli 2020 in Deutschland eine vielversprechende neue Therapieoption zur medikamentösen Behandlung von erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom (CS) zur Verfügung (1, 4). Osilodrostat wurde am
9. Januar 2020 von der Europäischen Kommission zugelassen. Die Zulassung von Osilodrostat basiert auf den Ergebnissen der pivotalen Phase-III-Studie LINC 3, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei 137 Patienten mit Morbus Cushing untersucht wurden. Ein signifikant höherer Anteil der mit Osilodrostat behandelten Patienten mit Morbus Cushing behielt am Ende der 8-wöchigen randomisierten Entzugsphase (Woche 34) gegenüber Placebo (86% gegenüber 29%) das normale mittlere freie Cortisol im Urin (mUFC) bei. Die Kontrolle des Cortisolspiegels ist das Hauptziel bei der Behandlung von Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom (5). Somit erreichte die Studie erfolgreich ihren primären und wichtigsten sekundären Endpunkt (1, 3).

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass Osilodrostat zu einer schnellen und anhaltenden Senkung des mittleren Spiegels an freiem Cortisol im Urin führte, der während der Nachbeobachtungszeit aufrechterhalten wurde. Dies ging einher mit Verbesserungen der klinischen Symptome, der Komorbidität und der Lebensqualität.
„Die Daten der LINC-3-Studie unterstreichen die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat in einer prospektiven Anordnung und repräsentieren einen bedeutsamen Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom, einer schweren und potenziell lebensbedrohlichen
seltenen Erkrankung”, kommentierte Dr. Rosario Pivonello, Professor für Endokrinologie an der Federico II Universität von Neapel, Italien. „Ich möchte mich bei allen Patienten bedanken, die an der LINC-3-Studie teilgenommen haben, sowie bei deren Familien, die dazu beigetragen haben, diese neue
und willkommene Behandlungsoption für diese therapeutisch unterversorgte Patientenpopulation verfügbar zu machen.”

Die Einführung von Osilodrostat ist eine Ergänzung des Endokrinologie-Produktportfolios von Recordati Rare Diseases, das auch das europaweit erhältliche Pasireotid (Signifor®) umfasst, sowohl zur subcutanen als auch zur intramuskulären Anwendung. Pasireotid ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing indiziert, für die eine Operation nicht in Frage kommt oder bei denen eine Operation fehlgeschlagen ist, und für erwachsene Patienten mit Akromegalie, bei denen eine Operation nicht in Frage kommt oder sich eine solche nicht kurativ ausgewirkt hat und bei denen sich der Behandlungserfolg mit einem Somatostatin-Analogon ebenfalls nicht eingestellt hat (6).

Hohe Krankheitslast und Beeinträchtigung der Lebensqualität

Der Morbus Cushing, die häufigste Form des endogenen Cushing Syndrom, geht mit einer hohen Morbidität und Krankheitslast einher (2). Infolgedessen leiden die Betroffenen unter erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität. Zudem ist die Erkrankung als Folge der exzessiv erhöhten Cortisol-Spiegel mit einer Vielzahl bedeutsamer Begleiterkrankungen assoziiert (2). Dazu zählen metabolisches Syndrom sowie u.a. Schlafstörungen, Osteoporose, erhöhte Infektanfälligkeit und/oder neuropsychiatrische Störungen wie Depressionen und Angst (2). Entsprechend ist die Letalität insbesondere aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen erhöht: Ohne geeignete Maßnahmen zur Normalisierung des Cortisolspiegels ist das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Morbus Cushing bis zu 5-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung (2). Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, dass negative physische und psychosoziale Folgen des chronischen Hypercortisolismus selbst noch lange Zeit nach einer Remission persistieren können (2). Aufgrund dieser potenziell lebensbedrohlichen Risiken ist eine rasche und gezielte Diagnostik und Behandlung notwendig (2, 7).

Multidisziplinäre Behandlung mit Optimierungsbedarf

Das endogene Cushing-Syndrom bzw. Morbus Cushing erfordern ein erfahrenes und multidisziplinäres Team sowie individuelle Behandlung (2, 8) Therapieziele sind die Normalisierung des Cortisolspiegels, die Verbesserung der klinischen Symptomatik und der Lebensqualität sowie die Senkung der Risiken aufgrund von Begleiterkrankungen (5, 9).

Die primäre Behandlung des Morbus Cushing besteht in der chirurgischen Resektion des für die Erkrankung ursächlichen Hypophysen-Tumors. Etwa ein Drittel der Patienten erreicht dadurch jedoch keine Remission oder erleidet langfristig ein Rezidiv und benötigt daher eine weitere Therapie. Mögliche Optionen sind erneute Resektion, Radiotherapie, bilaterale Adrenalektomie oder medikamentöse Behandlungen. Letztere wirken entweder zentral an der Hypophyse oder peripher an der Nebenniere durch Hemmung der Steroidsynthese. Sie werden auch zur Überbrückung bis zur Operation oder Radiotherapie bzw. deren Wirkungseintritt eingesetzt, oder wenn eine chirurgische Behandlung nicht infrage kommt (2, 5, 7, 9).
Diese Therapieverfahren sind allerdings begrenzt einsetzbar und/oder können mit gravierenden Nachteilen und Risiken verbunden sein. So erreichen bis zu 50% der Patienten mit Cushing-Syndrom keine Normalisierung des Cortisolspiegels mit den aktuell verfügbaren medizinischen Behandlungen, was in bis zu 28% der Fälle eine Dosisanpassung erfordert oder zum Therapieabbruch führt (10). Somit gibt es einen bislang unerfüllten Bedarf an besser wirksamen Therapieoptionen (2, 5, 9).
Vor diesem Hintergrund eröffnet die Einführung von Osilodrostat neue therapeutische Möglichkeiten. Die Daten aus prospektiven Studien mit gut geplantem Design weisen darauf hin, dass es sich bei diesem Wirkstoff um eine vielversprechende, hoch wirksame Therapieoption mit guter Verträglichkeit handelt (3, 4).

Quelle: Recordati

Literatur:

(1) Isturisa® Fachinformation, Mai 2020
(2) Pivonello R et al. Endocrine 2017; 56: 10–18
(3) Biller BMK et al. Journal of the Endocrine Society 2019; 3 (Supplement 1): OR16–2
(4) Ferriere A, Tabarin A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34 (2): 101381
(5) Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807
(6) Signifor® und Signifor® LAR Fachinformation, Juni 2018
(7) Petersen S. Diagnostik und Therapie des Cushing-Syndroms. In: Endokrinologie Informationen; Sonderheft
März 2017: 38–43
(8) Lacroix A et al. Lancet 2015; 386: 913
(9) Broersen LHA et al. Pituitary 2018; 21: 631
(10) Feelders RA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7: 300–312


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