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Medizin

19. März 2014 Epilepsie: Anforderungen an die Entwicklung und Bewertung innovativer Therapieoptionen

Beim traditionsreichen Valentinssymposium, das in diesem Jahr bereits zum achten Mal in Berlin ausgerichtet wurde, haben führende Experten der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) auf die besondere Ausgangssituation von Epilepsie-Patienten hingewiesen, die auf innovative medikamentöse Therapieoptionen dringend angewiesen sind.

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Zu den Besonderheiten der Epilepsie gehöre die Heterogenität des Krankheitsbildes - sei es in Bezug auf die zugrundeliegende oftmals multiple Ätiologie, den Krankheitsverlauf oder das individuelle Therapieansprechen: Allein auf der Ursachenebene würden genetische, strukturelle oder metabolische sowie bislang unbekannte Faktoren die erhöhte Epileptogenität bedingen, so dass es keine singulär anwendbare Therapie für alle Epilepsiepatienten geben könne, betonte Prof. Dr. Christian E. Elger, Bonn.

Epilepsiediagnose erfordert individuelle Therapieentscheidungen

Da ein Großteil der Epilepsiepatienten auf eine chronische, lebenslange Therapie angewiesen sei, sei der Behandler bei der Wahl der Ersttherapie den Patienten gegenüber mit einer großen Verantwortung konfrontiert, gab Prof. Dr. Bernhard Steinhoff, Kehl-Kork, zu bedenken. Die Mehrheit der Patienten könne erfolgreich auf eine medikamentöse Therapie eingestellt werden: Das Spektrum der zugelassenen Antiepileptika (AED) und damit auch der medikamentösen Behandlungsoptionen wurde dabei in den zwei letzten Dekaden durch die sogenannten "modernen AED" deutlich erweitert, zuletzt durch den ersten Antagonisten des Glutamat-Rezeptortyps AMPA, Perampanel.

Sowohl mit den klassischen als auch modernen AED liege die Wahrscheinlichkeit, dass ein Epilepsiepatient unter der Therapie anfallsfrei würde, bei ca. 70%.  Mit den verfügbaren Therapieoptionen könne die Therapiewahl möglichen Langzeittoxizitäten, Interaktionspotenzialen und der Lebensqualität des Patienten individuell gerecht werden. Umgekehrt ist etwa ein Drittel aller Epilepsiepatienten nach wie vor auf therapeutische Neuentwicklungen angewiesen, da sie auf die Therapie mit verfügbaren Medikamenten nicht ausreichend ansprechen und als "pharmakoresistent" gelten. Wie longitudinale Studien aber auch belegen konnten, profitieren im Mittel 15% und damit ein weiterer Teil dieser Patienten langfristig unter der Zusatztherapie mit einem weiteren AED von einer Verbesserung der Anfallssituation.

Wie definiert sich der "Mehrwert" einer Epilepsietherapie?

Auch wenn die Leitlinien nach dem derzeitigen Stand des Wissens keine hierarchische Abfolge der AED vorgeben können, wird deutlich, dass Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien die wichtigste Zielgruppe für neu zugelassene AED mit innovativen Wirkmechanismen sind.  Die meisten Zulassungsstudien der letzten Dekaden wurden folglich als Add-on-Studien gegenüber Placebo bei pharmakoresistenten Epilepsien durchgeführt. Bei Monotherapiestudien wird eine Nicht-Unterlegenheit (EMA) als Wirksamkeitsnachweis akzeptiert.

Vor diesem Hintergrund riet Prof. Dr. Hajo Hamer, Erlangen, davon ab, den Mehrwert einer Epilepsietherapie auf rein prüfungsmethodischer Basis zu definieren und bestimmte Einzelsubstanzen als Vergleichstherapie festzulegen, da es aus der Sicht der praktizierenden Epileptologen die eine Standardtherapie nicht gebe.

Die Fachgesellschaften hatten bereits auf die Gefahr hingewiesen, dass Epilepsiepatienten in Deutschland der Zugang zu innovativen Arzneimitteln aus methodischen Gründen vorenthalten werde, "obwohl gerade bei dieser häufigen Erkrankung ein hoher Bedarf an neuen Therapieformen besteht."

Erneute Nutzenbewertung von Perampanel absehbar

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte Perampanel "den Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie" nicht zuerkannt und den Beschluss am 7. März 2013 damit begründet, dass keine direkt vergleichenden Studien zu den beiden vom G-BA festgelegten Vergleichstherapien vorgelegt worden seien bzw. die eingereichten indirekten Vergleiche ebenfalls aus rein methodischer Sicht nicht dazu geeignet seien, den Zusatznutzen von Perampanel zu belegen. Gemäß Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) hatte der G-BA für die frühe Nutzenbewertung von Perampanel in der Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren Lamotrigin bzw. für den Fall, dass Lamotrigin als Monotherapie angewandt wurde, Topiramat zur "zweckmäßigen Vergleichstherapie" bestimmt.

Vor kurzem hat der G-BA einer frühzeitigen Neueinreichung von Perampanel zur erneuten Bewertung des Zusatznutzens zugestimmt. Die forschende Herstellerfirma Eisai hatte sich zur erneuten Einreichung entschieden, da in Deutschland seit der Einführung von Perampanel bereits etwa 4.000 Epilepsiepatienten mit diesem innovativen Arzneimittel behandelt wurden sowie von der Behandlung klinisch profitierten. Das Unternehmen ist weiter davon überzeugt, dass Perampanel einen Zusatznutzen für Patienten mit ansonsten therapierefraktären fokalen Epilepsien mit oder ohne sekundäre Generalisierung bietet. Eisai hat den Vertrieb von Perampanel seit 1. Juli 2013 vorübergehend ausgesetzt.

Das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) verfolgt das Ziel, für die Gesetzliche Krankenversicherung Einsparungen in Höhe von 2,2 Milliarden Euro zu erreichen. Dazu wird nahezu jedes neu zugelassene Arzneimittel über eine Arzneimittelfrühbewertung nach der Markteinführung in Deutschland hinsichtlich des "Zusatznutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie" geprüft. Stellt der G-BA keinen Zusatznutzen fest, kommt es in der Regel zur Zuordnung in eine Festbetragsgruppe. Wird dagegen ein Zusatznutzen festgestellt, handeln der GKV-Spitzenverband und die Herstellerfirma den Erstattungsbetrag aus.

Hohe volkswirtschaftliche Relevanz: Indirekte Kosten der Epilepsie

Als chronische Erkrankung ist die Epilepsie unbestritten mit hohen Krankheitslasten für das Individuum und die Gesellschaft verbunden. Hamer stellte eine aktuelle populationsbasierte Vollkostenstudie aus dem Landkreis Marburg-Biedenkopf vor, bei der direkte und indirekte Kostenkomponenten einer Epilepsie-Erkrankung bei 494 erwachsenen Patienten analysiert wurden: Berücksichtigt wurden Patienten, die ihre Behandlung in der Allgemeinarztpraxis oder beim Neurologen erhielten - sei es in einer Privatpraxis, einer Notfallaufnahme oder in einem Epilepsiezentrum. Wie die Auswertung zeigte, entstanden die direkten Kosten hauptsächlich durch eine stationäre Behandlung und Arzneimittelausgaben. Dagegen ließen sich die indirekten Kosten vor allem auf die Frühberentung, Arbeitslosigkeit sowie anfallsbedingte Fehltage zurückführen: Auch wenn die direkten Kosten im Fokus der gesundheitspolitischen Betrachtungen stehen würden, machten die indirekten Kosten den Großteil der tatsächlichen Gesamtkosten aus (5.332 Euro vs. 7.738 Euro jährliche Kosten pro Patient). Die höheren Kosten, die durch Produktivitätsausfälle bedingt seien, würden die Auswirkungen einer chronischen Epilepsie aus gesamtwirtschaftlicher und -gesellschaftlicher Perspektive besser dokumentieren, betonte Hamer.

Aktuelles aus der pädiatrischen Epilepsietherapie

Für den pädiatrisch tätigen Epileptologen gehörte die Zulassungserweiterung für Zonisamid im Kindesalter nach Worten von Dr. Thomas Bast, Kehl-Kork, zu den wichtigsten Neuerungen des vergangenen Jahres. Damit könne Zonisamid (Zonegran®) bei Kindern ab sechs Jahren mit fokalen Anfällen (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) in der Add-on-Therapie eingesetzt werden.

Die pädiatrische Zulassungserweiterung basierte auf der doppelblinden, randomisierten, multizentrischen und placebokontrollierten Phase-III-Studie CATZ (Children’s Add-on Therapy with Zonisamide, Studie 312) mit 207 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren. Mit einem Anteil von 50% erreichten die Patienten unter Zonisamid signifikant häufiger eine ≥50% Reduktion der Anfallshäufigkeit als unter Placebo (31%; p = 0,0044). Zonisamid erwies sich auch bei Kindern als verträgliche Add-on-Option in der Epilepsietherapie (vergleichbare Inzidenzen unerwünschter Ereignisse für Zonisamid vs. Placebo). 

In Japan ist Zonisamid bereits seit 1989 zugelassen, in Europa liegt neben der Zulassung für die Zusatztherapie bei fokalen Anfällen (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) seit Juli 2012 ebenfalls die Zulassung für die Monotherapie zur Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter fokaler Epilepsie vor. Zonisamid ist mit keinem anderen AED chemisch verwandt, besitzt multiple Wirkmechanismen und bietet neben der Möglichkeit zur täglichen Einmalgabe auch den Vorteil der langjährigen klinischen Erfahrung mit der Substanz.

Quelle: Eisai


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