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Medizin

05. Februar 2015 Europäische Kommission erteilt Zulassung für Pasireotid alle 28 Tage zur Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie

Die Europäische Kommission erteilte am 19. November 2014 die europaweite Zulassung für Signifor® (Pasireotid) alle 28 Tage zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder nicht kurativ erfolgreich war und die unter der Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon (SSA) unzureichend biochemisch kontrolliert sind.

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Pasireotid verfügt über ein breiteres Rezeptorbindungsprofil als die bislang zugelassenen SSA. Dabei bindet es mit einer 30- bis 40-fach höheren Affinität als Octreotid LAR an den für die Behandlung der Akromegalie relevanten Somatostatin-Rezeptor 5 (sst5). Damit wirkt das Multirezeptor-Liganden-SSA bei Patienten mit Akromegalie gezielt an der Ursache der Erkrankung. Die beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zeigten, dass Pasireotid im Vergleich zu SSA der ersten Generation eine bessere biochemische Kontrolle erzielt und das Tumorvolumen reduziert. Dabei war das Nebenwirkungsprofil mit Ausnahme einer höheren Rate an Hyperglykämien und Diabetes mellitus vergleichbar (1,2). Mit Pasireotid steht eine neue, wirksame Zweitlinientherapieoption für erwachsene Akromegalie-Patienten zur Verfügung, deren Erkrankung unter einer Behandlung mit einem SSA der ersten Generation unzureichend kontrolliert ist.

Jeder fünfte Akromegalie-Patient ist im Langzeitverlauf biochemisch nicht kontrolliert

Einer Auswertung des Deutschen Akromegalie-Registers zufolge, ist die Stoffwechselerkrankung im Langzeitverlauf oft nicht biochemisch kontrolliert: 23% der Patienten, deren Diagnose mehr als zwei Jahre zurücklag, wiesen zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung erhöhte IGF-1A-Werte auf und bei 20% der Patienten waren sowohl die IGF-1- als auch die GHB-Werte erhöht (GH ≥1 ng/ml). Damit war die Akromegalie bei etwa jedem fünften Patienten nicht entsprechend der Konsensusempfehlungen kontrolliert. Eine adäquate biochemische Kontrolle ist von hoher Bedeutung, weil Akromegalie-Patienten, die unzureichend behandelt sind, im Vergleich zur Normalbevölkerung eine deutlich erhöhte Mortalität aufweisen.

Pasireotid kontrolliert GH- sowie IGF-1-Spiegel und reduziert das Tumorvolumen

Die aktuelle Zulassung des Multirezeptor-Liganden-SSA basiert auf den Ergebnissen der zwei multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studien C24021 (PAOLAC-Studie für die Zweitlinie) und C23052 (Erstlinienstudie bzw. Zweitlinienstudie in der Extensionsphase), in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie untersucht wurden (1,2).

Die PAOLA-Studie verglich Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg alle 28 Tage mit den beiden SSA Octreotid LAR 30 mg bzw. Lanreotid Autogel 120 mg bei 198 erwachsenen Patienten mit biochemisch unzureichend kontrollierter Akromegalie (1). Die Patienten, die Pasireotid erhielten, wurden bereits vorher mindestens 24 Wochen entweder mit Octreotid LAR oder Lanreotid behandelt. Nach 24 Wochen erreichten 15% der Patienten unter Pasireotid 40 mg und 20% der Patienten unter der Dosierung 60 mg eine adäquate biochemische Kontrolle, definiert als mittlere GH-Werte <2,5 μg/l und zugleich alters- und geschlechtsspezifischen IGF-1-Spiegel. Diesen primären Endpunkt konnte in der Kontrollgruppe unter Octreotid LAR 30 mg bzw. Lanreotid Autogel 120 mg kein Patient erreichen (absolute Differenz zwischen der Pasireotid-40-mg-Gruppe und der aktiven Kontrolle: 15%; 95%-KI 7,63-26,48; p=0,0006; absolute Differenz zwischen der Pasireotid-60-mg-Gruppe und der aktiven Kontrolle: 20%; 95%-KI 11,10-31,77; p<0,0001). Eine Reduktion der GH- und IGF-1-Spiegel war innerhalb der ersten drei Monate zu beobachten, die dann bis Woche 24 stabil blieben. Darüber hinaus erreichten 19% der Patienten unter Pasireotid 40 mg und 11% unter Pasireotid 60 mg eine Senkung des Tumorvolumens um mehr als 25%, während dies im Kontrollarm nur bei einem Patienten der Fall gewesen ist. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Diarrhö. Sie traten unter Pasireotid öfter als in der Kontrollgruppe auf und waren in den meisten Fällen leicht bis moderat ausgeprägt (Grad 1 und 2). Nach ca. 12 Wochen war der maximale HbA1c-Wert erreicht, der danach gleich blieb bzw. wieder leicht absank. Außerdem konnte gezeigt werden, dass unter Pasireotid eine stärkere Verbesserung der Lebensqualität und der Symptome zu verzeichnen ist als unter den SSA der ersten Generation (1).

In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie Studie C2305 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit des Multirezeptor-Liganden-SSA Pasireotid im Vergleich zu Octreotid LAR bei 358 therapienaiven Akromegalie-Patienten mit unzureichender biochemischer Kontrolle, die entweder bereits operiert worden waren oder für die eine Operation nicht infrage kam, untersucht (2). Im Rahmen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass nach 12 Monaten signifikant mehr Patienten unter Pasireotid eine adäquate biochemische Kontrolle - definiert als mittlere GH-Werte <2,5 μg/l und zugleich normalisierten IGF-1-Spiegel - erreichten als unter Octreotid LAR (31% versus 19%; p=0,007) (2). Zudem erzielten mehr Patienten des Pasireotid-Arms im Vergleich zur Octreotid-LAR-Gruppe (30% versus 21%) eine frühe biochemische Kontrolle, d.h. nach drei Monaten (2). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten unter Pasireotid im Vergleich zu Octreotid LAR auftraten, waren Diarrhö (39% versus 45%), Hyperglykämie (29% versus 8%) sowie Cholelithiasis (26% versus 36%) und waren in den meisten Fällen leicht bis moderat ausgeprägt. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 standen zumeist im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie (2). An die Kernphase der Studie C2305 schloss sich eine 12-monatige Extensionsphase an, deren Ergebnisse für die Zulassung von Pasireotid in der Behandlung von Akromegalie-Patienten relevant waren.

Beide Studien zeigten somit, dass Pasireotid im Vergleich zu SSA der ersten Generation eine bessere biochemische Kontrolle erzielt. Darüber hinaus wurden unter der Therapie mit dem Multirezeptor-Liganden-SSA die Symptome der Erkrankung effektiv kontrolliert und das Volumen des Hypophysentumors reduziert. Das Nebenwirkungsprofil von Pasireotid ist mit Ausnahme einer höheren Rate an Hyperglykämien und Diabetes mit dem der bislang zugelassenen SSAs vergleichbar und gut beherrschbar (1,2).

A: IGF-1: Insulin-like Growth Factor-1.
B: GH: Wachstumshormon (Growth Hormone).
C: PAOLA: Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately
controlled acromegaly.

Literaturhinweise:
(1) Gadelha MR et al.: Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with
inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:875-884. Epub ahead of print. Online unter: http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(14)70169-X/fulltext#article_upsell.
Zuletzt aufgerufen am: 06.01.2015.
(2) Colao A et al.: Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:791-799.

Quelle: Novartis


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