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Medizin

09. Oktober 2019 Familiäres Chylomikronämie Syndrom: Antisense-Strategie mit Volanesorsen senkt Triglyceride

Das Familiäre Chylomikronämie Syndrom (FCS) tritt nur bei 1-2 pro 1.000.000 Personen auf und führt – durch den fehlenden Abbau der Chylomikronen als Folge mangelnder Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) – zu Triglyceridwerten auf das 10-100fache des Normalwertes. Folgen können eine dauerhafte Schädigung des Pankreas und potenziell eine lebensbedrohliche akute Pankreatitis sein. Durch das jetzt zugelassene subkutan applizierbare Antisense-Oligonukleotid Volanesorsen (Waylivra®) wird die Synthese von Apolipoprotein C-III (ApoC-III) gehemmt und der LPL-unabhängige Abbau der überschüssigen Chylomikronen ermöglicht. Das senkt Triglycerid-Konzentrationen und Pankreatitisrisiko deutlich.
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Fachinformation
Der Verdacht auf das klinisch lange unauffällige FCS wird oft nur durch Bauchschmerzen oder Übelkeit geweckt, so der Internist und Nephrologe Prof. Volker Schettler, Hannover. Zu über 95% ist dabei eine meist monogene, autosomal rezessive Mutation des Lipoproteinlipase-Gens (LPL) verantwortlich. Bisherige Strategien mit fettmodifizierter Diät und Lipidsenkern haben oft nur geringen Effekt, wiederholter Plasmaaustausch war bisher die einzige Alternative.

Akutes Pankreatitis-Risiko

Bei FCS auftretende extreme Triglycerid- (TG)-Werte über 885 mg/dL (>10 mmol/L) und die Größe der im Blut verbleibenden Chylomikronen steigern konzentrationsabhängig das akute Pankreatitis-Risiko auf 50-80%, ergänzte der Bremer Gastroenterologe Prof. Gerald Klose. Aufgrund hoher Rezidivraten drohen zudem langfristige Organschäden wie chronische Pankreatitiden mit Pankreasinsuffizienz und Diabetes.

Primärer Studienendpunkt erreicht

ApoC-III als Zielmolekül der Antisensetherapie hemmt sowohl die Lipoproteinlipase als auch die hepatische Lipase und damit die Zerlegung der Chylomikronen sowie die Weiterverarbeitung der enthaltenen Triglyceride (TG), erklärte Prof. Dr. Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Berlin. Indiziert ist Volanesorsen als unterstützende Behandlung bei Patienten mit stark erhöhten Triglyceridwerten (>885 mg/dl) und unzureichendem Ansprechen auf Diät und lipidsenkende Medikamente. In der zulassungsrelevanten APPROACH-Studie (1) wurden 66 Patienten, deren FCS zumeist genetisch bestätigt war, in 2 Gruppen nach einer 6-wöchigen Run-in-Phase zunächst über 3 Monate zusätzlich zu Diät einmal pro Woche entweder mit Volanesorsen (285 mg, s.c., n=33) oder Placebo (n=33) behandelt. Anschließend wurden die Injektionen über weitere 9 Monate, meist 2-wöchig, verabreicht. 76% der Teilnehmer hatten akute Pankreatitiden in der Vorgeschichte. Bereits nach 3 Monaten waren die TG-Werte der Verumgruppe um 77% signifikant abgefallen, unter Placebo dagegen um 18% angestiegen (primärer Studienendpunkt) (2). Noch aussagekräftiger sei jedoch, dass bei 3 der 4 Placebo-Patienten mit mindestens 2 akuten Pankreatitiden in den letzten 5 Jahren (und insgesamt 17 Ereignissen) im Studienverlauf über 52 Wochen insgesamt 4 neue Pankreatitiden auftraten, in der Verumgruppe bei 7 Patienten mit insgesamt 24 Ereignissen in der Vorgeschichte jedoch keine einzige. Diese signifikante (p=0,02) Reduktion „ist ein sehr überzeugendes Ergebnis“, betonte Steinhagen-Thiessen, die Volanesorsen daher weniger als Unterstützung der Diätbehandlung sondern vielmehr als die wirksame Therapie sieht.

Kontrolle der Thrombozytenzahl unerlässlich

Wesentliche unerwünschte Wirkungen waren passagere Reizungen an der Injektionsstelle sowie ein Abfall der Thrombozytenzahlen unter 140 x109/l bei 75% der Verumpatienten, aber auch bei 24% der Placebogruppe. „Wer immer dieses Medikament anwendet, muss kontrolliert die Thrombozytenzahl messen,“ betonte die Internistin. Liegt diese unter 100 x109/l (in der Studie bei 47% der Verumpatienten) sollte dies wöchentlich geschehen, und ggf. die Applikation reduziert oder ausgesetzt werden. Auch Kortikoide oder IVIG könnten dann sinnvoll sein. Gleichwohl hält sie mangels wirksamer Alternativen und angesichts der Erkrankungsschwere die Anwendung von Volanesorsen bei FCS äußerst sinnvoll und notwendig. Überdies traten bei keinem Patienten schwere Blutungen auf und die Thrombozytenwerte normalisierten sich in allen Fällen nach Absetzen der Medikation wieder.

Dr. Andreas Häckel

Quelle: Launch Fachpressekonferenz „Waylivra®: Das erste und einzige zugelassene Medikament bei FCS“, 23.09.2019, Frankfurt am Main; Veranstalter Akcea Therapeutics

Literatur:

(1) Blom DJ et al., J Clin Lipidol 2018; 12: 1234-1243.
(2) Witzum JL et al., N Engl J Med 2019; 381: 531-542.


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