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Medizin

05. April 2018
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Darunavir plus NRTI-Kombination unterbindet Virusreifung und -transkription

In Symtuza® ist der Proteaseinhibitor (PI) Darunavir (durch Cobicistat geboostert) mit den Nucleosidischen Reverse-Transkriptase Inhibitoren (NRTI) Emtricitabin (FTC) und Tenofovir-Alafenamid (TAF) kombiniert. Die Virusvermehrung wird damit an 2 entscheidenden Stellen gehemmt (7):

1. Abbruch der reversen Transkription: Nachdem das Virus in die Zielzelle gelangt, beginnt die viruseigene Reverse Transkriptase mit der Synthese einer doppelsträngigen DNA nach Vorlage des RNA-Virusgenoms. An diesem Schritt greifen die NRTIs in den Vermehrungszyklus ein. Das Cytosinanalogon FTC und das Adenosinderivat TDF werden anstelle der zelleigenen Basen von der Reversen Transkriptase als Substrat akzeptiert. Aufgrund fehlender molekularer Anknüpfungspunkte kommt es allerdings zum Abbruch der Polymerisation, wodurch der Infektionszyklus des HI-Virus schon sehr früh unterbrochen wird.

2. Hemmung der Virusreifung: Nach erfolgter Transkription des RNA-Virusgenoms in die DNA und anschließender Integration in das Zellgenom, werden neben dem RNA-Virusgenom die Virusprotein-codierende mRNA in das Zytoplasma transportiert. Virusgenom, translatierte Vorläuferproteine sowie Strukturproteine der Virushülle assemblieren nun an der Zelloberfläche und es kommt zur Knospung. Die unreifen Viruspartikel werden erst durch die Proteaseaktivität zu infektiösen HI-Viren – nicht jedoch, wenn Darunavir diesen entscheidenden letzten Schritt in der Virusmorphogenese hemmt.

Allen aktuell empfohlenen antiretroviralen Therapien (ART) zur Behandlung der HIV-Infektion ist die Kombination aus verschiedenen molekularen Angriffsorten gemeinsam. So wird auch in der Fixkombination Symtuza® vermieden, dass ein einseitiger Selektionsdruck auf das schnell mutierende Virus ausgeübt wird und Resistenzen entstehen.

* die nicht-Unterlegenheitsgrenze lag bei 4%
** Viruslast <50 Kopien pro ml über einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten und keinem Peak >50 Kopien pro ml in den vergangenen 12 Monaten

Quelle: Janssen

Literatur:

(1) Sax, P.E.; Meyers, J.L.; Mugavero, M, Davis, K.L. (2012). Adherence to Antiretroviral Treatment and Correlation with Risk of Hospitalization among Commercially Insured HIV Patients in the United States. PLoS ONE, 7,(2), 31591
(2) Aktuelle Fachinformation Symtuza®
(3) Orkin C, et al. Efficacy and safety of switching from boosted protease inhibitors plus emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate regimens to single-tablet darunavir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide at 48 weeks in adults with virologically suppressed HIV-1 (EMERALD): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Published Online October 6, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(17)30179-0
(4) Gallant J, Orkin C, Molina JM, et al. Week 48 results of AMBER: A phase 3, randomised, double-blind trial in antiretroviral treatment (ART)-naive HIV-1-infected adults to evaluate the efficacy and safety of the once-daily, single-tablet regimen (STR) of darunavir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) versus darunavir/cobicistat (DRV/c) plus emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF). 16th European AIDS Conference. October 25-27, 2017. Milan. Abstract PS8/2.
(5) Clutter DS et al. HIV-1 drug resistance and resistance testing Infection, Genetics and Evolution 2016; 46:292-307
(6) Lathouvers E et al. Low HIV-1 Resistance in Subjects using Darunavir once-daily regimens across studies, Posterpresentation IAS 2017
(7) Modrow S et al. Molekulare Virologie 2010 Spektrum Akademischer Verlag

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