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Medizin

03. September 2020 HIV: Daten der Subanalyse zu Islatravir und Doravirin

Aktuelle Subanalysen einer Phase-IIb-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des experimentellen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Translokations-Inhibitors (NRTTI) Islatravir (ISL) in Kombination mit dem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Doravirin (DOR) unterstützen die Entscheidung, dieses duale Therapieregime für bestimmte Patienten weiter zu entwickeln. Die erste Subanalyse beschrieb die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von ISL (0,25 mg, 0,75 mg oder 2,25 mg) plus DOR (100 mg) bei therapienaiven Patienten über 48 Wochen (1). Die zweite Subanalyse zeigte, dass 48 Wochen nach Umstellung der Initialtherapie ISL, DOR in Kombination mit 3TC auf ISL plus DOR die antivirale Aktivität (HIV-1 RNA < 50 Kopiel/ml) aufrecht erhalten werden konnte vergleichbar mit DOR/3TC/TDF bei niedrigen Raten an Protokoll-definiertem virologischem Versagen (PDVF) (2). Die beiden Subanalysen wurden kürzlich als orale Präsentationen auf der 23. Internationalen AIDS Conference VIRTUAL (AIDS 2020) vorgestellt.
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In dieser internationalen, multizentrischen Studie der Phase-IIb wurden 121 therapienaive erwachsene Patienten mit HIV-1-Infektion zunächst für 24 Wochen randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer von 4 Gruppen zugeordnet: Islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30) oder 2,25 mg (n=31) jeweils kombiniert mit Doravirin (100 mg) und 3TC (300 mg) oder DOR/3TC/TDF (n=31). Patienten in den ISL-Behandlungsgruppen, die nach mindestens 24 Wochen in den ISL-Gruppen eine Viruslast von <50 HIV-1- RNA-Kopien/ml aufwiesen und in diesem Zeitraum kein PDVF hatten, wurden auf die duale Therapie bestehend aus ISL (jeweils vorherige Dosis) plus DOR umgestellt (3).

Sicherheit und Verträglichkeit

Die aktuelle Subanalyse zur Verträglichkeit ergab nach 48 Wochen in den ISL-Gruppen eine niedrigere Rate an Therapie-assoziierten unerwünschten Ereignissen (AEs) im Vergleich zur DOR/3TC/TDF-Gruppe (7,8% vs. 19,4%). Die Häufigkeit der AEs war in den ISL-Gruppen vergleichbar und nicht dosisabhängig (0,0%, 10,0%, 12,9%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>10%) unter DOR/3TC/TDF waren Diarrhoe (16,1%), Bronchitis (12,9%) und Syphilis (12,9%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>10%) in den ISL-Gruppen waren unter 0,25 mg Sinusitis (10,3%), Schmerzen in den Extremitäten (10,3%) und Kopfschmerzen (13,8%), unter 0,75 mg Diarrhoe (13,3%), Übelkeit (13,3%), Bronchitis (13,3%), Nasopharyngitis (13,3%), Syphilis (10,0%) und Vitamin D-Mangel (13,3%) sowie unter 2,25 mg Arthralgie (12,9%) und Kopfschmerzen (12,9%). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht ausgeprägt und führten in keinem Fall zu einem Studienabbruch. Zwei Patienten aus der 2,5 mg-Gruppe brachen wegen eines unerwünschten Ereignisses ab und bei einem Patienten aus der DOR/3TC/TDF-Gruppe trat ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis mit möglichem Zusammenhang mit der Therapie auf, das zum Studienabbruch führte.

Signifikante Senkung der Viruslast

Nach 48 Wochen waren die Raten des virologischen Versagens in den 4 Behandlungsgruppen laut der zweiten Subanalyse vergleichbar niedrig und die Patienten, die wegen eines PDVF die Studie vorzeitig beenden mussten, hatten alle eine Viruslast unter dem klinisch relevanten Wert von 200 Kopien/ml. Die Anzahl der Patienten mit einer Viruslast von <50 Kopien/ml betrug 89,7% (n=26/29) in der Gruppe ISL 0,25 mg, 90,0% (n=27/30) in der Gruppe ISL 0,75 mg, 77,4% (n = 24/31) in der Gruppe ISL 2,25 mg und 83,9% (n =26/31) in der DOR/3TC/TDF-Gruppe (Primärer Endpunkt der Studie). Bei 6 Patienten trat ein PDVF auf: jeweils 2 Rebounds unter 0,25 und 0,75 mg ISL, ein Nicht-Ansprechen unter 2,25 mg ISL und ein Rebound unter DOR/3TC/TDF. Bei allen Patienten lag die zuletzt gemessene Viruslast unter 80 Kopien/ml, Resistenztests waren daher nicht angezeigt (Schwelle > 400 Kopien/ml). Trotz der Umstellung auf eine andere HIV-Therapie blieb bei 3 der 6 PDVF-Patienten die niedrige Virämie von <200 Kopien/ml während der Nachbeobachtung über 42 Tage bestehen.

Quelle: MSD

Literatur:

(1) DeJesus E et al. Islatravir safety analysis through week 48 from a phase 2 trial in treatment naïve adults with HIV-1 infection. AIDS 2020 virtual; Abstract OAB03.
(2) Orkin C et al. Analysis of protocol defined virologic failure through week 48 from a phase 2 trial (P011) of islatravir and doravirine in treatment-naïve adults with HIV-1 infection. AIDS 2020 virtual; Abstract OAB0302.
(3) Molina J.M. et al. MK-8591 at doses of 0.25 to 2.25 mg QD, in combination with doravirine establishes and maintains viral suppression through 48 weeks in treatment-naive adults with HIV-1 infection. IAS 2019; Abstract WEAB0402LB.


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