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Medizin

10. Oktober 2019 HIV: Experimentelle Therapie senkt Viruslast

Islatravir ist eine neue, experimentelle anti-HIV-1 Substanz der Wirkstoffgruppe nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Translokations-Inhibitor (NRTTI). Die orale, duale Kombination aus ISL und dem NNRTI Doravirin (DOR) konnte in einer Dosisfindungsstudie nach Umstellung einer vorherigen 3-fachkombination aus ISL, DOR und dem NRTI Lamivudin (3TC) bei vergleichbar vielen therapienaiven HIV-1 Patienten die virologische Suppression aufrecht erhalten im Vergleich zu DOR/3TC/TDF (Delstrigo®). Die Ergebnisse dieser Phase-IIb-Studie wurden in einem Late-Breaking Vortrag auf der 10th International AIDS Society on HIV Science Conference (IAS 2019) präsentiert, die vom 21.-24. Juli 2019 in Mexico City/Mexico stattfand (1). Auf Basis dieser Phase-II-Daten wird Islatravir im geplanten Phase-III-Programm in Kombination mit Doravirin bei unterschiedlichen Patientengruppen weiter untersucht.
Aktiv kontrollierte Dosisfindungsstudie

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Dosisfindungsstudie der Phase IIb wurde die Sicherheit, Verträglichkeit und antiretrovirale Aktivität sowie die Pharmakokinetik von Islatravir in Kombination mit Doravirin und 3TC bei therapienaiven Patienten mit HIV-1 Infektion und einer HIV-1 RNA von ≥1.000 Kopien/ml und einer CD4+ T-Zellzahl >200 Zellen/mm (2) untersucht. Die Patienten wurden zunächst für 24 Wochen randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer von 4 Gruppen zugeordnet: Islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30) oder 2,25 mg (n=31) jeweils kombiniert mit Doravirin (100 mg) und 3TC (300 mg) oder Fixdosiskombination DOR/3TC/TDF. Patienten, die nach 24 Wochen in den Islatravir-Behandlungsgruppen eine Viruslast von < 50 HIV-RNA-Kopien/ml aufwiesen und in diesem Zeitraum kein laut Prüfplan definiertes virologisches Versagen (protocol defined virologic failure, PDVF) hatten, wurden auf die duale Therapie bestehend aus ISL (jeweils vorherige Dosis) plus DOR jedoch ohne 3TC umgestellt, dabei wurde DOR/3TC/TDF fortgeführt.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA Viruslast von < 50 Kopien/ml zu Woche 24 und 48. Bei den Studienteilnehmern, die Islatravir in Kombination mit Doravirin plus 3TC über 24 Wochen erhalten hatten und dann zu Islatravir plus Doravirin wechselten, war die Wirksamkeit (HIV-1-RNA Viruslast < 50 Kopien/ml) zu Woche 48 vergleichbar mit der von DOR/3TC/TDF.

Virologisches Ansprechen nachgewiesen

Virologisches Ansprechen (<50 HIV-RNA-Kopien/ml) unter 3 verschiedenen Dosierungen von Islatravir und unter DOR/3TC/TDF in den 4 Studienarmen: Die antivirale Aktivität nach 48 Wochen war konsistent mit den Ergebnissen zu Woche 24, die ebenfalls auf dem IAS 2019 gezeigt wurden, unabhängig von der Ausgangsviruslast (3). Die Phase-IIb-Studie wird über Woche 96 hinaus weitergeführt.
Bei 6 von den 90 Patienten (5,6%) aus den Islatravir-Gruppen und einem von den 31 Patienten (3,2%) aus der DOR/3TC/TDF-Gruppe trat ein laut Prüfplan definiertes virologisches Versagen auf (Islatravir: 4 Rebounds und 1 Nichtansprechen, DOR/3TC/TDF: 1 Rebound). Bei allen 6 Patienten mit PDVF betrug die Viruslast < 80 Kopien/ml.

Häufigste UE: Diarrhoe, Bronchitis und Syphilis

Die primären Sicherheitsendpunkte bestanden aus der Anzahl der Studienteilnehmer, bei denen unerwünschte Ereignisse auftraten und die deswegen die Studien abbrechen mussten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten im Verlauf der 48 Wochen in keiner der Islatravir-Behandlungsgruppen auf. Die häufigsten (>10%) unerwünschten Ereignisse waren unter DOR/3TC/TDF: Diarrhoe (16,1%), Bronchitis (12,9%) und Syphilis (12.9%), unter 0,25 mg Islatravir: Sinusitis (10,3%), Schmerzen in den Extremitäten (10,3%) und Kopfschmerzen (13,8%), unter 0,75 mg Islatravir: Diarrhoe (13,3%), Übelkeit (13,3%), Bronchitis (13,3%), Nasopharyngitis (13,3%), Syphilis (10,0%) und Vitamin-D-Mangel (13,3%) sowie unter 2,25 mg Islatravir: Arthralgie (12,9%) und Kopfschmerzen (12,9%). 2 Patienten aus der 2,25-mg-Islatravir-Gruppe brachen die Studie wegen eines unerwünschten Ereignisses ab. Ein Patient aus der DOR/3TC/TDF-Gruppe brach die Studie wegen eines schwerwiegenden Medikamenten-assoziierten Ereignisses ab.

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Molina J.M. et al. MK-8591 at doses of 0.25 to 2.25 mg QD, in combination with doravirine establishes and maintains viral suppression through 48 weeks in treatment-naive adults with HIV-1 infection. IAS 2019; Abstract WEAB0402LB
(2) Fachinformation Pifeltro®, Stand Mai 2019.
(3) Molina J.M. et al. Tolerability, safety and efficacy of MK-8591 at doses of 0.25 to 2.25 mg QD, in combination with doravirine and lamivudine through 24 weeks in treatment-naïve adults with HIV-1 infection. IAS 2019; Abstract LBPED46.
(4) Fachinformation Delstrigo®, Stand Mai 2019.


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