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Medizin

26. Februar 2020 Hämophagozytische Lymphohistiozytose: Grundlagen, Klassifikation und Diagnostik

Die primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH; auch: Hämophagozytose-Syndrom) ist ein seltenes, bislang wenig bekanntes hyperinflammatorisches Syndrom mit schneller Progression, das unbehandelt in der Regel letal verläuft (1, 2). Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Symptomkontrolle der, meist bei Kleinkindern unter einem Jahr auftretenden, Erkrankung sind daher essentiell (1, 2). Im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses wurden die Grundlagen, Klassifikation und die anspruchsvolle Diagnose des klinisch variablen Syndroms beleuchtet. Auch die zentrale Rolle von Interferon-γ in der HLH-Pathogenese und als Target in der zielgerichtete Therapie wurden diskutiert.
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Trotz der geringen Prävalenz von HLH zeigte sich in letzten Jahren ein beständig steigendes Forschungsinteresse auf diesem Gebiet (3, 4). Dies hat zu deutlichen Fortschritten im Verständnis, in der differenzierten Diagnose und in der Behandlung der HLH geführt. Das Symposium „pHLH Diagnosis, Management and Treatment in the 21th Century“, welches im Rahmen der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) stattfand, vermittelte einen detaillierten Einblick in den aktuellen Wissensstand und die sich daraus ergebenden Perspektiven.

Grundlagen, Pathogenese und Klassifikation

Namensgebend für die HLH sind eine gesteigerte Hämophagozytoseaktivität der Makrophagen und eine deregulierte, überschießende Produktion von Zytokinen (Zytokinsturm) (1). Man unterscheidet dabei 2 Hauptformen, welche sich hinsichtlich der Erkrankungsursache unterscheiden (1), so Ashish Kumar, Cincinnati: Die primäre, angeborene bzw. hereditäre HLH (pHLH) manifestiert sich in der Regel im Kindes- oder Jugendalter und beruht auf genetischen Mutationen. Dazu gehören Loss-of-function-Mutationen in Genen, welche die Aktivität von zytotoxischen T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) steuern sowie Immundefekt-Syndrome und schwere kombinierte Immundefekte (1). Aus den Gendefekten resultiert eine gestörte Elimination infizierter Zellen, die zu einer anhaltenden Ausschüttung von Interferon-γ und damit zu einer überschießenden Aktivierung des Immunsystems führt (1, 5, 6).

Unterscheidung von pHLH und sHLH essentiell

Die sekundäre, erworbene HLH (sHLH) kann hingegen in jedem Alter auftreten, und zwar im Kontext anderer Erkrankungen, v.a. Infektionen, Malignomen oder immunologischen Erkrankungen (1).
Zu beachten ist, dass auch die pHLH durch verschiedene Stimuli, wie etwa Infektionen, getriggert wird (1), was die Unterscheidung zwischen den beiden Formen erschweren kann. Auch bei ähnlicher Klinik sei die Unterscheidung von pHLH und sHLH jedoch für den späteren Therapieverlauf essentiell, so Kumar.

Diagnose der HLH: oft schwierig und verzögert

Die HLH ist klinisch sehr variabel und die Abgrenzung von einer Sepsis bzw. schweren Infektion häufig schwierig, so Philip Roehrs, Charlotte. Im Allgemeinen sind die Symptome und Laborparameter der HLH aber deutlich ausgeprägter und progredient (1, 7). Die Symptom-Trias aus prolongiertem Fieber, Hepatosplenomegalie und (Pan-)Zytopenie ist ein besonderes Charakteristikum, außerdem liegt häufig ein schlechter Allgemeinzustand vor, und es können schwere neurologische Symptome auftreten; außerdem Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Aszites, Diarrhö etc.

Bestimmte Immundefizienz-Syndrome (Chédiak-Higashi-, Griscelli- bzw. Hermansky-Pudlak-Syndrom) sind häufig mit partiellem Albinismus assoziiert. Bei sHLH überlappen die Symptome häufig mit denen der jeweiligen Grunderkrankung.
Seltenheit und Variabilität des Krankheitsbilds erschweren die Diagnose ebenso wie die vielfach unspezifischen klinischen Zeichen und Laborbefunde, auf die sich die diagnostischen Kriterien der HLH Study Group der Histiocyte Society stützen: Von insgesamt 8 Kriterien müssen mindestens 5 erfüllt sein (1, 7, 8). Eine Verzögerung der Diagnose verschlechtert die Prognose weiter. Außerdem ist darauf zu achten, dass eine gegebenenfalls vorliegende Grunderkrankung in Zusammenhang mit einer HLH-Episode korrekt diagnostiziert wird (1, 7).

Bei Patienten mit bekannter Grunderkrankung oder Immunsuppression erübrigt sich eine weitere Diagnostik, bei allen anderen müssen familiäre HLH (FHL) und andere infrage kommende Gendefekte von erworbenen Formen abgegrenzt werden, um zeitnah eine Stammzelltransplantation planen zu können (1).
Gibt es Hinweise auf eine pHLH, sollte die Verdachtsdiagnose in einem HLH-Referenzzentrum überprüft werden. Bestimmte Gendefekte lassen sich innerhalb weniger Tage mittels durchflusszytometrischer Methoden diagnostizieren. Sind hingegen die Kriterien für eine HLH ohne Vorliegen eines genetischen Defekts erfüllt, ist von einer sHLH auszugehen (1, 7).

Therapeutisches Vorgehen bei pHLH: rasch und zielgenau behandeln

Unbehandelt versterben Patienten mit pHLH nach median etwa 2 Monaten, meistens an Neutropenie-bedingten Komplikationen von Infektionen, Hyperinflammations-bedingten Multi-Organversagen oder den Folgen neurologischer Manifestationen (1, 9). Primäres Therapieziel ist die Kontrolle der überschießenden, unkontrollierten Immunreaktion (1, 10), danach ist die Therapie der Wahl und einzige kurative Option eine allogene Stammzelltransplantation (HSZT), so Roehrs. Eine sHLH lässt sich hingegen meist durch Therapie der Hyperinflammation und der Grunderkrankung kontrollieren (1, 10).
Für die pHLH wurden in Deutschland bisher keine Therapien zugelassen. Daher wurde zur Kontrolle der überschießenden Entzündungsreaktion bisher hochdosiertes Dexamethason und Etoposid i.v., eingesetzt (1, 10, 11), so Roehrs, seltener andere Optionen wie T-Zell-Antikörper (12). Bei persistierender oder rezidivierter pHLH erfolgt die Gabe bis zur HSZT (1, 10), die aber bei etwa einem Fünftel der kindlichen Patienten aufgrund der fortschreitenden Erkrankung nicht (mehr) möglich ist (11, 13). Die kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren liegt bei 54-61%, nach HSZT bei 66% (14, 15). Sobald die Diagnose gesichert ist, sollte man deshalb umgehend die Suche nach einem Stammzellspender einleiten (1, 16), denn Patienten, die in Remission transplantiert werden, haben deutlich bessere Überlebenschancen (13, 17).

Interferon-γ bei pHLH: zielgerichtete Therapie in USA bereits verfügbar

Wegen der teils schwerwiegenden Organtoxizitäten, Nebenwirkungen und fehlenden prospektiven Studiendaten der bisherigen Therapieoptionen besteht Bedarf an gut untersuchten, zielgerichteten, weniger toxischen Methoden (1, 13). Die zentrale Rolle von Interferon-γ in der Pathogenese der HLH hat zur Entwicklung des hochaffinen, voll-humanen monoklonalen IgG1-Antikörpers Emapalumab geführt, der freies und membranständiges IFNbindet. Er ist in den USA als erste zielgerichtete Therapie der pHLH bei Kindern und Erwachsenen mit pHLH zugelassen, bei denen die Erkrankung unter konventioneller HLH-Therapie refraktär ist, rezidiviert oder progredient verläuft oder die eine solche Therapie nicht vertragen (18). In der EU wurde die Zulassung eingereicht.

Emapalumab wird 2x wöchentlich i.v. infundiert und mit Dexamethason kombiniert, so Michelle Hermiston, San Francisco (18). Die Zulassung basiert auf einem klinischen Phase-II/III-Studienprogramm, in dem bei etwa zwei Drittel der Patienten mit überwiegend therapierefraktärer pHLH die Symptome durch Emapalumab kontrolliert und danach eine HSZT durchgeführt werden konnte. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 69% (19-22). Die Überlebensrate bei Studienende unter den transplantierten Patienten lag bei 90,9% (22). Aktuell wird der Einsatz von Emapalumab bei sekundärer HLH im Rahmen einer Phase-II/III-Studie evaluiert (23).

Quelle: Sobi

Literatur:

(1) Janka G et al. Onkopedia Leitlinie: Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). Stand: März 2014 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/haemophagozytische-lymphohistiozytose-hlh/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 03.02.2020).
(2) Abla O, Janka G (eds.). Histiocytic Disorders. Springer International Publishing AG 2018. https://doi.org/10.1007/978-3-319-59632-7.
Histiocytic Disorders. Springer International Publishing AG 2018.
(3) Anzahl der wissenschaftlichen Publikationen https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
(4) Anzahl der klinischen Studien https://clinicaltrials.gov/
(5) De Saint Basile G et al. Genetics and pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Abla O, Janka G (eds.). Histiocytic Disorders. Springer International Publishing AG 2018.
(6) Jordan MB et al. Blood 2004; 104: 734-43.
(7) Schmid JP et al. Classification, clinical manifestations, and diagnostics of HLH. In: Abla O, Janka G (eds.).
(8) Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-31.
(9) George MR. J Blood Med 2014; 5: 69-86.
(10) Henter J-I et al. Treatment of newly diagnosed HLH and refractory disease. In: Abla O, Janka G (eds.). Histiocytic Disorders. Springer International Publishing AG 2018.
(11) Henter JI et al. Blood 2002; 100: 2367-73.
(12) Mahlaoui N et al. Pediatrics 2007; 120: e622-8.
(13) Marsh RA, Haddad E. Br J Haematol 2018; 182: 185-99.
(14) Trottestam H et al. Blood 2011; 118: 4577-84.
(15) Bergsten E et al. Blood 2017; 130: 2728-38.
(16) Baker KS et al. Hematopoietic cell transplantation and novel therapies in hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Abla O, Janka G (eds.). Histiocytic Disorders. Springer International Publishing AG 2018.
(17) George MR. J Blood Med 2014; 5: 69-86.
(18) Gamifant US Prescribing Information. FDA, Issued: 11/2018
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761107lbl.pdf (letzter Zugriff: 25.07.2019).
(19) Locatelli F et al. ASH 2018, Abstract #LBA-6.
(20) Jordan MB et al. Transplantation & Cellular Therapy (TCT) Meetings 2019, Late-Breaking abstract #LBA-4.
(21) Locatelli F et al. EBMT 2019, Abstract and presentation.
(22) Al-Salama ZT. Drugs 2019; 79:99-103.
(23) Asnaghi V et al. ASH 2019, Abstract #2333.


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