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Medizin

24. Juni 2019 Hämophilie B: Bessere PK-Eigenschaften unter Nonacog beta pegol

Erstmals wurden die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften zweier rekombinanter Faktor-IX-Präparate (rFIX) mit verlängerter Halbwertszeit bei Hämophilie B direkt verglichen: Die Head-to-Head-Studie paradigmTM7 untersuchte im Crossover-Design die Dosis-normalisierten PK-Eigenschaften einer Einzelgabe Nonacog beta pegol im Vergleich mit einer Einzelgabe des rFIX-Fc-Fusionsproteins Eftrenonacog alfa, rFIXFc. Für Nonacog beta pegol ergaben sich signifikant bessere PK-Eigenschaften – darunter eine 6-mal höhere FIX-Aktivität nach einer Woche – im Vergleich mit rFIXFc (1).
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Menschen mit schwerer Hämophilie B benötigen für die Blutgerinnung die prophylaktische Gabe des fehlenden Faktors IX (FIX). Die Faktordosierung sollte entsprechend den PK-Eigenschaften des verwendeten FIX-Präparates angepasst werden, um eine optimale Prophylaxe zu gewährleisten (3). Insbesondere die modernen langwirksamen rekombinanten FIX-Präparate unterscheiden sich in ihren PK-Parametern. Daher untersuchte paradigmTM7 als erste Head-to-Head-Studie in der Hämophilie B die PK-Eigenschaften des glycopegylierten Nonacog beta pegol*, N9-GP (rFIX Refixia®) im direkten Vergleich mit dem rFIX-Fc-Fusionsprotein Eftrenonacog alfa, rFIXFc (Alprolix®) (1).

Signifikant höhere AUC und FIX-Aktivität

ParadigmTM7 ist eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie im Cross-Over-Design. In die Studie waren 15 Erwachsene mit Hämophilie B (FIX-Aktivität ≤ 2%) eingeschlossen. Sie waren an mindestens 150 Tagen mit einem herkömmlichen FIX-Präparat mit normaler Halbwertszeit vorbehandelt. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung eine Einzelgabe mit 50 I.E./kg N9-GP oder rFIXFc. Frühestens 21 Tage nach dieser ersten Gabe erfolgte eine Einzelgabe des jeweils anderen Präparates. Primärer Endpunkt der Studie war AUC0-inf,norm (Fläche unter der FIX-Aktivitäts-Kurve von 0 – unendlich, Dosis-normalisiert auf 50 I.E/kg). Sekundäre PK-Endpunkte waren maximale Dosis-normalisierte FIX-Aktivität nach 30 Minuten (Cmax,norm), Halbwertszeit (t1/2), inkrementelle Recovery nach 30 Minuten (IR30min, gemessen als (I.E./dl)/(I.E./kg)) sowie FIX-Aktivität nach 168 Stunden (C168h). Die Daten von 14 Patienten konnten nach Studienende ausgewertet werden (1).

Längere Halbwertszeit

Mit N9-GP kam es zu einer signifikant höheren Dosis-normalisierten AUC0-inf (96,6 vs. 22,0 I.E. x h/ml; p < 0,0001) als mit rFIXFc. Die inkrementelle Recovery war bei der Gabe von N9-GP doppelt so hoch wie bei rFIXFc (1,7 vs. 0,8; p < 0,0001), ebenso die Cmax,norm (0,91 vs. 0,45 I.E./ml; p < 0,0001). Bei N9-GP wurde zudem eine fast 6-mal höhere FIX-Aktivität nach 168 Stunden gemessen als bei rFIXFc (0,187 vs. 0,032 I.E./ml; p < 0,0001). Insgesamt wies N9-GP eine längere Halbwertszeit auf als rFIXFc (103,2 vs. 84,9 Stunden; p < 0,0001) (1).

Keine Sicherheitssignale beobachtet

Die Studie ergab durchweg günstigere PK-Eigenschaften von N9-GP im direkten Vergleich mit rFIXFc. Für beide langwirksamen Faktor-IX-Präparate wurden keine Sicherheitssignale beobachtet. Die Ergebnisse aus paradigmTM7 können Ärzten helfen, die Unterschiede der PK-Merkmale zwischen N9-GP und rFIXFc zu verstehen, lautete das Fazit der Autoren (1).


* Nonacog beta pegol (Refixia®) ist für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten im Alter ab 12 Jahren mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) zugelassen (2).

Quelle: NovoNordisk

Literatur:

(1) Escuriola Ettingshausen C et al., Res Pract Thromb Haemost 2019; 3: 268-276.
(2) Refixia® Fachinformation. Stand Juni 2017.
(3) Collins PW et al. International Prophylaxis Study Group Pharmacokinetics Expert Working Group. Haemophilia 2011; 17: 2-10.


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