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Medizin

23. April 2019 Hereditäre Transthyrethin-Amyloidose mit Polyneuropathie: Verzögerter Krankheitsverlauf durch frühzeitige Diagnose

Die hereditäre Transthyrethin-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTR-PN) ist eine seltene und irreversible neurodegenerative Erkrankung mit letalem Verlauf (1). Die seltene Erkrankung wird oft erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt. Früh diagnostiziert kann sie z. B. durch eine orale Therapie mit Tafamidis (Vyndaqel®) behandelt und der Krankheitsverlauf verzögert werden (2,3). Die „Red Flags“ um eine hATTR-PN zu erkennen, erörterten Experten im Rahmen eines Symposiums von Pfizer bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN).
Ursache der hATTR-Amyloidose ist eine Mutation im Transthyretin-Gen, welche zur Dissoziation des Transthyretin-Tetramers in Monomere führt. Diese bilden Amyloidfibrillen und lagern sich in autonomen und peripheren Nerven, im Herzen und anderen Organen ab, was zu irreversiblen Funktionsstörungen führen kann (1). Tafamidis bindet an das Transthyretin-Tetramer und stabilisiert es, wodurch die Ausbildung der amyloidogenen Monomere und Ablagerung der zytotoxischen Amyloidfibrillen reduziert wird (2).
 
Therapie der hATTR-PN

Tafamidis ist die einzige orale Behandlungsoption der hereditären Transthyretin-Amyloidose und bereits seit 2011 für Erwachsene mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 zugelassen, um die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit zu verzögern (2). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafamidis ist in einem langfristigen Studienprogramm belegt (3-5). So blieben in der zuvor spezifizierten Wirksamkeitsanalyse der Zulassungsstudie 60% der Patienten, die Tafamidis erhalten hatten, in Hinblick auf den NIS-LL Score (Neuropathy Impairment Score-Lower Limbs) stabil (NIS-LL Score < 2 Punkte im Vergleich zur Baseline). In der Gruppe mit Placebo waren es lediglich 38,1% (p=0,041).

Die Patienten profitierten außerdem von einer höheren Lebensqualität und konnten ihren Ernährungszustand verbessern (3). Langzeitbeobachtungen von bis zu 6 Jahren bestätigen zudem die anhaltende Verzögerung der Krankheitsprogression – bei guter Verträglichkeit – durch die Therapie mit Tafamidis (6).
 
Frühe Diagnose entscheidend

„Die hATTR-PN hat oft eine mehrjährige Latenzzeit bis zur Diagnosestellung, geht aber nach Symptombeginn mit einer Lebenserwartung von nur 7-12 Jahren einher. Die hATTR-PN ist eine medikamentös behandelbare Erkrankung. Auch wenn sie selten ist, sollten wir daher ihre Diagnosestellung deutlich weiter an den Anfang stellen“, forderte Priv.-Doz. Dr. Tim Hagenacker, Essen. Die bei der hATTR-PN schnell fortschreitende Neurodegeneration führt zu einem irreversiblen Funktionsverlust. Im Stadium 1 ist die Gehfähigkeit der Patienten noch kaum beeinträchtigt. Im Stadium 2 wird bereits eine Gehhilfe benötigt und im Stadium 3 sind die Patienten auf einen Rollstuhl angewiesen oder werden gar bettlägerig (1). Wird die Behandlung rechtzeitig im Stadium 1 begonnen, können Patienten demnach möglichst lange ihre neurologischen Funktionen und die Lebensqualität aufrechterhalten.
 
Gut behandelbare Differentialdiagnose

„Die Suche nach der Ätiologie einer Polyneuropathie verläuft aufgrund der mannigfaltigen Ursachen oft frustran. Bei unauffälligen Befunden der Routine-Untersuchungen wird häufig eine intensivere Diagnostik frühzeitig eingestellt. Die hATTR-PN stellt eine zwar seltene, jedoch mittlerweile gut behandelbare Differentialdiagnose dar. Deshalb muss sie gerade bei progredienter Symptomatik immer mit bedacht werden“, betonte Dr. Peter Pöschl, Regensburg. Vorsicht sei vor allem bei negativer Familienanamnese oder negativem Nachweis von Amyloid in einer Biopsie geboten, ergänzte Hagenacker. Beides schließe eine hATTR-PN nicht unbedingt aus.

Kardiologische und neurologische Symptomatik

Verdacht auf eine hATTR-PN besteht grundsätzlich, wenn eine progressive symmetrisch sensor-motorische Polyneuropathie und mindestens ein weiteres typisches Symptom vorliegen. Dies kann sich aus der familiären Vorgeschichte ergeben, denn die hATTR-PN wird autosomal dominant vererbt. Häufig berichten die Patienten von Sensibilitätsstörungen in den Füßen sowie Problemen bei der Geh- und Standfähigkeit. Auch autonome Dysfunktionen wie Erektionsstörungen bei Männern, orthostatische Hypotonie oder Verstopfung und Durchfall können auftreten (7). Hiernach müsse man die Patienten immer fragen, empfahl Hagenacker, denn sie berichteten darüber selten von selbst. Ein weiterer typischer Hinweis auf eine hereditäre Transthyretin-Amyloidose ist eine Kardiomyopathie mit Leistungsverlust und ventrikulärer Hypertrophie, aber auch andere Organe wie die Nieren können betroffen sein. Häufiger trete auch ein beidseitiges Karpaltunnelsyndrom ohne offensichtliche Überlastung auf, so Hagenacker. In Deutschland weist die überwiegende Zahl der von einer hereditären Transthyretin-Amyloidose betroffenen Patienten eine „Mischform“ mit kardiologischen und neurologischen Symptomen auf (1). Werden diese „Red Flags“ beachtet, können Betroffene bereits im Stadium 1 der Erkrankung diagnostiziert werden und eine orale Behandlung mit Tafamidis erhalten (2).

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Hund E et al. Akt Neurol 2018; 45:  605-616.
(2) Fachinformation Vyndaqel®, Stand August 2018.
(3) Coelho T et al. Neurology 2012; 79: 785-792.
(4) Coelho T et al. J Neurol 2013; 260: 2802-2814.
(5) Merlini G et al. J Cardiovasc Transl Res 2013; 6: 1011-1020.
(6) Barroso FA et al. Amyloid 2017; 24: 194-204.
(7) Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst 2016; 21: 5-9.


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