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Medizin

11. Juli 2019 Heterotaxie: Mitochondrien und Zilien für fehlerhafte Organ-Anordnung verantwortlich

Liegt eine Heterotaxie vor, drohen schwere Fehlbildungen wie Herzdefekte. Forschende der Universität Ulm haben nun mit internationalen Kollegen die genetischen und molekularen Ursachen von Herzdefekten bei Heterotaxie-Patienten untersucht. In der Fachzeitschrift „The Journal of Clinical Investigation“ nehmen die Wissenschaftler insbesondere die Mitochondrien in den Blick.
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Regulation der Organ-Anordnung durch Zilien

Mittlerweile gilt es als wissenschaftlich gesichert, dass Zilien auf der Oberfläche bestimmter Zellen sehr früh in der Entwicklung die spätere asymmetrische Anordnung der menschlichen Organe regulieren. Bei einem geringen Anteil der Bevölkerung (1:15.000) ist die Embryonalentwicklung gestört. Im optimalen Fall sind alle Organe spiegelbildlich verortet, wodurch keine gesundheitlichen Probleme entstehen. Gerät die Anordnung der Organe durcheinander, entwickeln Betroffene eine Heterotaxie: Solche Patienten leiden oft an schweren Herzfehlern, die in vielen Fällen unmittelbar nach der Geburt operiert werden müssen. Nun haben Forschende um Prof. Melanie Philipp und PD Dr. Martin Burkhalter Hinweise gefunden, dass die Mitochondrien einen entscheidenden Einfluss auf die Bildung von Zilien haben. Somit scheinen sie bei der Entstehung Heterotaxie-assoziierter Herzfehler eine Rolle zu spielen.

Geringere Mitochondrien-Anzahl

Konkret konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Heterotaxie-Patienten eine erheblich geringere Anzahl an Mitochondrien in ihren Blutzellen aufweisen. Darüber hinaus haben sie bei den Betroffenen häufiger eine schwere Genmutation nachgewiesen, die zu einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden führt. Auch im Zebrafischmodell bestätigte sich der Einfluss der Mitochondrien bei der Entwicklung von Asymmetrie- und Herzdefekten: „Zebrafischembryonen, in denen Mitochondrien gehemmt oder verstärkt aktiv sind, weisen signifikant häufiger Fehlbildungen des Herzens auf als Kontrollgruppen“, erklärt Melanie Philipp.

Eingeschränkte Zilien-Funktion

Aber wie wirken Zilien und Mitochondrien bei der Entwicklung von Asymmetriedefekten zusammen? Mittels Elektronenmikroskopie hat die internationale Forschergruppe tatsächlich eine physische Verbindung in Form einer Mikrotubuli-Brücke zwischen den Mitochondrien und Zilien nachgewiesen. Darüber hinaus konnten sie in Fibroblasten der Haut von Heterotaxie-Patienten und Zebrafischembryonen zeigen, dass die Zilienlänge invers mit der Mitochondrienfunktion korreliert: Zellen, die eine geringere Mitochondrienfunktion haben, weisen demnach längere Zilien auf. Ihre Funktionsfähigkeit ist jedoch im Vergleich zu normal langen Zilien deutlich eingeschränkt.
Und auch Zebrafisch-Embryonen, bei denen genetische Veränderungen von Heterotaxie-Patienten nachgestellt werden, bilden sowohl Asymmetrie- als auch Ziliendefekte aus. Aus der Summe dieser Ergebnisse ziehen die Wissenschaftler einen klaren Schluss: „Während der Embryonalentwicklung und lange bevor sich ein Herz gebildet hat, haben Mitochondrien einen entscheidenden Einfluss auf Zilien und die spätere Herzentwicklung.“

Beitrag zu Diagnostik und Therapie

Diese Erkenntnisse könnten die Diagnostik von Heterotaxie-assoziierten Herzfehlern vereinfachen und zu neuen Therapien von Ziliopathien beitragen – etwa durch die Manipulation von Mitochondrien. Aber nicht nur Patienten mit defekten Zilien dürften von diesen Erkenntnissen profitieren: „Menschen, die erblich bedingt nur schlecht funktionierende Mitochondrien haben, können Erkrankungen entwickeln, die bisher dysfunktionalen Zilien zugeordnet wurden“, soBurkhalter. Das neu gewonnene Wissen erleichtert daher nicht nur das Erkennen von mitochondrialen Erkrankungen, sondern gibt diesen Patienten auch eine mögliche Erklärung für einzelne Symptome ihrer Erkrankung.

Quelle: Universität Ulm


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