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Medizin

31. Juli 2019 Hypercholesterinämie + arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung: Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette erreicht in Phase-III-Studie primären Endpunkt

Die Ergebnisse der 12-wöchigen zulassungsrelevanten Phase-III-Studie zur Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette (Studie 053) im „European Journal of Preventative Cardiology“ wurden veröffentlicht. Bempedoinsäure und die Fixdosis-Kombinationstablette durchlaufen zurzeit die behördliche Prüfung zur Marktzulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die Food and Drug Administration (FDA).
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Primärer Endpunkt erreicht

In der Studie 053 wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette bei Patienten mit Hypercholesterinämie und einer arteriosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte oder einem hohen Risiko für eine derartige Erkrankung, die bereits eine Statintherapie in maximal verträglicher Dosis (oder eventuell gar kein Statin) erhielten, untersucht.
Die im European Journal of Preventative Cardiology publizierten Ergebnisse der Zulassungsstudie zeigen auf, dass der primäre Endpunkt (die Senkung des LDL-C-Werts) und die wesentlichen sekundären Endpunkte nach der 12-wöchigen Behandlung mit der Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette erreicht wurden (1):
 
  • signifikante Senkung des LDL-Cholesterins um 38% (Placebo-korrigiert) zusätzlich zu einer bereits bestehenden Statintherapie in maximal verträglicher Dosis;
  • signifikante Reduktion des hsCRP, eines wichtigen Markers der zugrundeliegenden Entzündung, die mit der kardiovaskulären Erkrankung assoziiert ist, um 35% bezogen auf den Baseline-Wert;
  • günstiges Sicherheitsprofil und gute Verträglichkeit der Kombinationstablette bei zusätzlicher Gabe zur Statintherapie in maximal verträglicher Dosis;
  • bei Behandlung mit der Fixdosis-Kombinationstablette kam es zu einer mit den anderen Patientengruppen in aktiver Behandlung vergleichbaren Anzahl an unerwünschten Ereignissen, einschließlich muskelbezogener sowie schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Behandlungsabbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses.

Bedeutende Therapieoption

„Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette zu einer signifikanten zusätzlichen Senkung des LDL-Cholesterinwerts und Reduktion des hsCRP-Werts führt, wenn sie zusätzlich zu einer Statintherapie in maximal verträglicher Dosis gegeben wird“, sagte Dr. Christie M. Ballantyne, Houston/Texas. „Bei Patienten, die trotz der derzeit verfügbaren Therapien die Behandlungsziele nicht erreichen, deuten die mit der Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette festgestellte LDL-C-Senkung und hsCRP-Reduktion darauf hin, dass dies eine sehr wichtige Therapieoption sein könnte.“

Statin oft unzureichend

Die Anwendung von Statinen zur Behandlung der Hypercholesterinämie ist gut etabliert, aber dennoch besteht bei zahlreichen Patienten in Europa weiterhin ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Diese Patienten erreichen ihren Ziel-LDL-C-Wert nicht, weil in vielen Fällen das Statin bei der maximal verträglichen Dosis unzureichend wirkt (2). Ferner geht man davon aus, dass lediglich 22-32% der Hochrisiko-Patienten ihren Ziel-LDL-Cholesterinwert erreichen (3, 4).

Bempedoinsäure ergänzende Option

„Die Überlegenheit der Fixdosis-Kombination von Bempedoinsäure und Ezetimib hinsichtlich der LDL-C-Senkung und der hsCRP-Reduktion im Vergleich zu Placebo bringt für die Patienten mit bestehendem hohem kardiovaskulärem Erkrankungsrisiko, die trotz maximal verträglicher Statintherapie ihren LDL-C-Zielwert nicht erreichen, einen deutlichen Nutzen. Diese Ergebnisse sind weitere Hinweise, die für die Anwendung von Bempedoinsäure und die Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette sprechen“, sagte Dr. Wolfgang Zierhut, Daiichi Sankyo Europe. „Durch ihren leberspezifischen Wirkmechanismus werden mit Bempedoinsäure die belastenden muskelbezogenen Nebenwirkungen, die häufig mit Statinen verbunden sind, vermieden. Somit könnte Bempedoinsäure eine wertvolle ergänzende Option zur Behandlung der Hypercholesterinämie bei denjenigen Patienten sein, die mit den bestehenden Therapieoptionen ihre Zielwerte nicht erreichen.“

Design der Phase-III-Studie zur Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombination (1002FDC-053)

Bei dieser doppelt verblindeten klinischen Phase-III-Studie wurden 382 erwachsene Patienten mit hohem, bestehendem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung aufgrund einer arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung, einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie oder anderer multipler Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung randomisiert. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:2:1 randomisiert, und zwar auf Behandlung mit der Fixdosis-Kombination oder Bempedoinsäure 180 mg oder Ezetimib 10 mg oder Placebo, die jeweils zusätzlich zu einer bestehenden konstanten Statintherapie über einen Zeitraum von 12 Wochen gegeben wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinwerts nach 12 Wochen, bezogen auf den Baseline-Wert. Bei den in dieser Auswertung berücksichtigten 301 Patienten lag der mittlere LDL-C-Wert bei Studienbeginn bei 3,87 mmol/l (149,8 mg/dl). Nach 12 Wochen ergab sich unter Behandlung mit der Fixdosis-Kombination eine signifikant größere Veränderung des LDL-C-Werts (Abnahme um -36,2%) als unter Placebo (1,8% (Placebo-korrigierter Unterschied: -38,0%); p < 0,001)) bzw. unter Ezetimib- oder Bempedoinsäure-Monotherapie. Die durch die Fixdosis-Kombination erzielte Senkung des LDL-C-Spiegels war zwischen den verschiedenen Teilgruppen vergleichbar, unter anderem bei den Patienten mit bestehender hochintensiver Statintherapie oder mit Statintherapie anderer Intensität oder gar keiner Statintherapie. Die mit der Fixdosis-Kombination erzielten Verbesserungen spiegelten sich auch bei den sekundären Wirksamkeitsendpunkten, einschließlich hsCRP, wider. In dieser Studie ergab sich für die Behandlung mit der Fixdosis-Kombinationstablette ein Sicherheitsprofil, das generell mit dem von Bempedoinsäure, Ezetimib oder Placebo vergleichbar war (1).

Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstabletten

Dank des komplementären Wirkmechanismus von Bempedoinsäure (Hemmung der Cholesterinsynthese) und Ezetimib (Hemmung der Cholesterinresorption) bietet die Bempedoinsäure/Ezetimib Fixdosis-Kombinationstablette eine LDL-C-senkende, Nicht-Statin-Therapieoption, die einmal täglich oral einzunehmen ist. Die Bempedoinsäure-induzierte Hemmung der ATP-Citrat-Lyase (ACL) verringert die Cholesterinbiosynthese und senkt LDL-C durch die Hochregulierung des LDL-Rezeptors in den Hepatozyten. Die Hemmung des NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1)-Transporters durch Ezetimib führt zu einer verringerten Resorption von Cholesterin aus dem Gastrointestinaltrakt, wodurch die Abgabe von Cholesterin an die Leber verringert wird, woraufhin es ebenfalls zur Hochregulierung der LDL-Rezeptoren kommt. Phase-III-Daten zeigten, dass diese gut verträgliche Kombination zu einer Senkung des LDL-C um 38% (Placebo-korrigiert) führt, wenn sie zusammen mit Statinen in der maximal verträglichen Dosis angewendet wird (1).

Bempedoinsäure

Mit einem zielgerichteten Wirkmechanismus ist Bempedoinsäure der erste Vertreter einer neuen Therapieklasse. Bempedoinsäure ist ein komplementärer, einmal täglich oral einzunehmender ATP-Citrat-Lyase (ACL)-Inhibitor, der die Cholesterin- und Fettsäurebiosynthese hemmt und LDL-C durch eine Hochregulierung des LDL-Rezeptors senkt. Ähnlich wie die Statine senkt Bempedoinsäure auch das hsCRP, das einen wichtigen Entzündungsmarker im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen darstellt. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das durch die sehr langkettige Acyl-CoA-Synthetase-1 (ACSVL1) aktiviert werden muss. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von ACSVL1 in der Skelettmuskulatur dazu führt, dass die potenziell mit der Statintherapie assoziierte Myotoxizität durch Bempedoinsäure umgangen werden kann (5). In abgeschlossenen Phase-II- und -III-Studien an rund 4.800 Patienten, von denen rund 3.100 Patienten mit Bempedoinsäure behandelt wurden, konnte bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen in der maximal verträglichen Dosis eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Spiegels um 20% (Placebo-korrigiert), eine 28-%ige (Placebo-korrigiert) Senkung des LDL-C-Spiegels bei statinintoleranten Patienten oder Patienten auf niedrigdosiertem Statin, eine 38-%ige (Placebo-korrigiert) Senkung des LDL-C-Spiegels bei Anwendung in Kombination mit Ezetimib erreicht werden. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten, muskelbezogenen unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (6-8).

CLEAR Outcomes

Die Wirkung von Bempedoinsäure auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität konnte noch nicht abschließend beurteilt werden. Das Unternehmen führt eine weltweite kardiovaskuläre Outcome-Studie (CVOT) durch, um die Auswirkungen von Bempedoinsäure auf das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) zu untersuchen, die weniger als die niedrigste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertragen und als „statinintolerant“ gelten. Die CVOT – mit dem Namen CLEAR Outcomes – ist eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der voraussichtlich 12.600 Patienten mit Hypercholesterinämie und hohem CVD-Risiko an über 1.000 Prüfzentren in etwa 30 Ländern teilnehmen werden (9).

Quelle: Daiichi-Sankyo

Literatur:

(1) Ballantyne CM. et al. Bempedoic Acid Plus Ezetimibe Fixed-Dose Combination in Patients With Hypercholesterolemia and High CVD Risk Treated With Maximally Tolerated Statin Therapy. Eur J Prev Cardiol. Erstmals veröffentlicht am 29. Juni 2019. Verfügbar unter: https://doi.org/10.1177/2047487319864671.
(2) Rainer Z. et al. Lipid lowering drug therapy in patients with coronary heart disease from 24 European countries – Findings from the EUROASPIRE IV survey. Atherosclerosis. 2016; 246: 243-250.
(3) De Backer G. et al. Lipid Management of Patients with Coronary Heart Disease in 27 Countries in Europe: Results of EUROASPIRE V Survey of the European Society of Cardiology. Präsentiert auf dem EAS 2018. Verfügbar unter: https://www.eas-society.org/news/399857/EAS2018-Late-Breaking-Clinical-Trial-EUROASPIRE-V.htm. Zuletzt aufgerufen: Mai 2019.
(4) Gitt AK. et al. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statin-treated patients. Atherosclerosis. 2016; 255: 200-209.
(5) Pinkosky L. et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016; 7: 13457.
(6) Ray K. et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. New Eng J Med. 2019; 380: 1022-1032.
(7) Ballantyne CM. et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2018; 277: 195-203.
(8) Laufs U. et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc. 2019; 8:e011662.
(9) Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients With, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated with Bempedoic Acid (ETC-1002) or Placebo (CLEAR Outcomes). Verfügbar unter https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993406?term=bempedoic+acid&rank=4. Zuletzt aufgerufen: Mai 2019.


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