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Medizin

18. November 2020
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Immunsuppression nach Organtransplantation: Veränderte Galenik senkt Risiko für Abstoßung

Der Calcineurininhibitor (CNI) Tacrolimus stellt die leitliniengemäße Standard-Immunsuppression dar, um bei Patienten nach einer Organtransplantation (Tx) die Abstoßung des körperfremden Gewebes zu verhindern. Die Therapie mit Tacrolimus stellt jedoch aufgrund des engen therapeutischen Fensters und der hohen inter- und intraindividuellen Variabilität der Wirkspiegel eine klinische Herausforderung dar: Bei Überdosierung können CNI-assoziierte Nebenwirkungen vermehrt auftreten, bei Unterdosierung drohen wiederum Abstoßungsreaktionen. MeltDose®-Tacrolimus kann aufgrund der innovativen Galenik dazu beitragen, dem schwierigen pharmakokinetischen (PK) Profil von Tacrolimus zu begegnen.
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„Tacrolimus ist wegen seiner Effektivität bei der Verlängerung des Transplantatüberlebens die Immunsuppression der Wahl, aber nicht einfach in der Handhabung aufgrund des engen therapeutischen Fensters“, erklärte Prof. Iyad Kabar, Münster. Wird dieses überschritten, können CNI-assoziierte Nebenwirkungen wie Tremor und Nephrotoxizität auftreten, bei Unterschreiten drohen Abstoßungsreaktionen. Durch eine ausgeprägte inter- und intraindividuelle Variabilität ist es sehr schwierig, den notwendigen Zielspiegel zu erreichen, erklärte Kabar. Ein Grund für diese Variabilität seien unterschiedliche Tac-Metabolisierungstypen: Fast Metabolizer benötigen vergleichsweise hohe Tac-Dosen für das Erreichen des Zielspiegels, während bei Slow Metabolizern eine geringere Dosis ausreicht (1). Insofern sei es wichtig, Risikopatienten frühzeitig identifizieren zu können, so Kabar. Weitere Faktoren, die die Tac-Verstoffwechselung beeinflussen können, sind u.a. Alter, Geschlecht, Genetik und ethnische Herkunft (2).

C/D-Ratio – praktikabler Parameter zur Stratifizierung der Patienten

„Ein im klinischen Alltag einfach zu bestimmender Parameter, um Patienten anhand ihrer Metabolisierungsgeschwindigkeit zu stratifizieren, ist die C/D-Ratio, das Konzentrations-Dosis-Verhältnis“, erläuterte Kabar. Patienten mit einer niedrigen C/D-Radio (Nieren-Tx: < 1,05 ng/ml 1/mg; Leber-Tx: < 1,09 ng/ml 1/mg) metabolisieren Tacrolimus schnell (1, 3-5). Studien in Münster zu Nieren- und Leber-Tx-Patienten konnten zeigen, dass Fast Metabolizer im Vergleich zu Slow Metabolizern ein höheres Risiko für eine CNI-assoziierte Nephrotoxizität und damit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion haben (3, 4). Hinzu komme, so Kabar, dass das Transplantatüberleben bei Fast Metabolizern insgesamt schlechter und die Mortalität der Patienten höher liegt als bei Slow Metabolizern (5, 6). Eine Erhöhung der C/D-Ratio könnte daher eine Möglichkeit darstellen, das Risiko für eine Tac-induzierte Toxizität zu senken.

Mögliche Vorteile von Tacrolimus mit durch MeltDose®-Technologie veränderter Galenik

Um dem problematischen PK-Profil zu begegnen, wurde mithilfe der innovativen MeltDose®-Technologie das Retard-Tacrolimus-Präparat Envarsus® (1x tgl.) entwickelt, das im Vergleich zu herkömmlichen Tac-Präparaten über eine höhere Bioverfügbarkeit verfügt, erklärte Fischereder. Durch dieses patentierte Herstellungsverfahren wird die Partikelgröße des Arzneistoffs auf bis zu Einzelmolekülgröße reduziert. Dies resultiert letztlich in einer besseren Wasserlöslichkeit und einer damit verbundenen verbesserten Absorption des Wirkstoffs. Die Folge ist eine langsamere und gleichmäßigere Freisetzung von Tacrolimus über den gesamten Gastrointestinaltrakt. Patienten, die MeltDose®-Tac erhalten, weisen daher ein stabiles, flacheres PK-Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln und einer geringeren Fluktuation des Wirkspiegels von Tacrolimus auf als Patienten, die eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR-Tac, 2-mal tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tacrolimus (PR-Tac, 1-mal tgl.) einnehmen (7). „Ein wichtiger Vorteil der MeltDose®-Formulierung ist, dass mit niedrigeren Tac-Dosen bereits die angestrebten Wirkspiegel erreicht werden können“, so Fischereder weiter (7). Bei de-novo-Nierentransplantierten zeigte sich eine vergleichbar effektive und sichere Immunsuppression von MeltDose®-Tac gegenüber IR-Tac – und das bei geringeren Wirkstoffdosen (8). Laut der ASTCOFF-Studie empfiehlt sich eine Dosisreduktion von MeltDose®-Tac um 30% bzw. 36% gegenüber IR- und PR-Tac, so Fischereder (7). „MeltDose®-Tac bietet einen Weg aus dem schwierigen Umgang mit dem PK-Profil des Wirkstoffs“, betonte er.

Erhöhung der C/D-Ratio nach Umstellung

Kabar berichtete von einer Beobachtungsstudie, in der er mit Team der Frage nachging, ob die veränderte Galenik von MeltDose®-Tac mit einer erhöhten C/D-Ratio sowie einer verbesserten Nierenfunktion einhergeht (9). Er erläuterte das Studiendesign: Es wurden die Daten von 61 LTx-Patienten über 18 Jahre, die von einem Tac mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung (mit sofortiger Freisetzung (IR-Tac, 2x tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tac (ER-Tac, 1x tgl.)) auf MeltDose®-Tac umgestellt wurden, analysiert (Interventionsgruppe). Als Vergleichsgruppe dienten Patienten, die weiterhin Tac mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung erhielten. Klinische Daten wurden 3 Monate vor Studienbeginn sowie 0, 3, 6, 9 und 12 Monate nach Umstellung erhoben (9). Laut Kabar zeigten umgestellte Patienten nach 12 Monaten eine um 50% signifikant erhöhte C/D-Ratio bezogen auf den Ausgangswert (2,52 (0,58–6,4) vs. 1,68 (0,3–13,45) ng/ml 1/mg; p < 0,001). In der Kontrollgruppe sei es hingegen zu keiner signifikanten Veränderung der C/D-Ratio gekommen. Unter MeltDose®-Tac war die C/D-Ratio-Erhöhung bereits nach 3 Monaten signifikant (2,03 (0,33–13,6) ng/ml*1/mg; p=0,008) (9).

Verbesserte Nierenfunktion

„Eine weitere Frage war, ob sich die höhere C/D-Ratio unter MeltDose®-Tac in eine nephro-protektive Wirkung übersetzen lässt“, erklärte Kabar. „Dies wurde in der Studie mithilfe der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zum Zeitpunkt der Umstellung und im 12-monatigen Verlauf untersucht“ (9). Er erläuterte die Ergebnisse: Die Interventionsgruppe wies zu Studienbeginn eine schlechtere Nierenfunktion als die Kontrollgruppe auf (65,3 vs. 70,6 ml/min/1,73 m2). Unter MeltDose®-Tac erreichten die Patienten bereits nach 6 Monaten eine signifikant verbesserte Nierenleistung (67,5 ± 20,1 ml/min/1,73 m2; p=0,029). Dagegen zeigten Patienten der Gruppe unter Tac mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung nach 9 Monaten eine signifikante Verschlechterung der eGFR (65,6 ± 20,2 ml/min/1,73 m2; p=0,006). Unter MeltDose®-Tac verbesserte sich die Nierenleistung in der zweiten Studienhälfte weiterhin hochsignifikant (70,9 ± 18,1 ml/min/1,73 m2; p=0,001), während sie sich unter Tac mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung zunehmend verschlechterte (66,3 ± 21 ml/min/1,73 m2; p < 0,001) (9). Eine weitere Analyse habe zudem gezeigt, dass insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus bzw. arterieller Hypertonie von der Umstellung auf MeltDose®-Tac profitierten, so Kabar weiter. Bei dieser Patientengruppe habe sich die Nierenfunktion im Vergleich zur Kontrolle erheblich erholt (9). Die Münsteraner Studie konnte eine signifikante Steigerung der C/D-Ratio nach Umstellung auf MeltDose®-Tac bereits nach 3 Monaten nachweisen, betonte Kabar. Dies ging ab dem 6. Monat nach Umstellung mit einer signifikanten Erholung der Nierenfunktion einher, während es unter einer Tacrolimus-Therapie mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung ab dem 9. Monat zu einer stetigen Verschlechterung der Nierenfunktion kam (9).
 
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  • Moderna will noch heute die Zulassung für einen Impfstoff gegen COVID-19 in der EU beantragen (dpa, 30.11.2020).
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