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Medizin

16. Mai 2017
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JAK-Inhibitor Tofacitinib bei Rheumatoider Arthritis

Seit März 2017 ist der orale Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) auch in Deutschland zugelassen. In umfangreichen klinischen Studien – teilweise liegen Daten bis zu 8 Jahre Behandlungsdauer vor – erwies sich Tofacitinib als sicher und gut verträglich sowie langfristig wirksam (1). Experten begrüßen das neue Wirkprinzip als wichtige Erweiterung der Behandlungsoptionen, welches bei vergleichbarer Wirksamkeit zu bisherigen Biologika-Therapien oral verabreicht wird. Tofacitinib ist in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA indiziert, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist (3).
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Fachinformation
Tofacitinib ist der weltweit erste zur Therapie der RA zugelassene JAK-Inhibitor und bereits seit November 2012 in den USA verfügbar. Nachfolgend wurde Tofacitinib in zahlreichen weiteren Ländern zugelassen und bei über 90.000 Patienten eingesetzt. Mit Zulassung in der Europäischen Union ist Tofacitinib nun weltweit in über 80 Ländern verfügbar. „Die Substanz, ein "small molecule", wurde ab Mitte der 1990er Jahre von Pfizer entwickelt“, berichtetet PD Dr. med. Peter-Andreas Löschmann, Medizinischer Direktor bei Pfizer Deutschland.

Ausgangspunkt war ein Kongress der FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology), auf dem über die physiologische Bedeutung der JAK-Inhibitoren berichtet wurde, und an dem ein Forscher von Pfizer teilnahm. In der Folge entdeckte man die Hemmung der intrazellulären Signalkaskaden als therapeutisches Target und die weltweite Entwicklung eines neuen Arzneimittels mit einem völlig neuen Wirkungsmechanismus wurde vorangetrieben. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib wurde im Studienprogramm ORAL (ORAL Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs), das sechs abgeschlossene Phase-3-Studien umfasst, gezeigt: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL STEP, ORAL Start (4-9). „Aktuell wird die Substanz in einer offenen Langzeitstudie- und Post-hoc-Analysen weiter untersucht. Die RA bleibt ein Schwerpunkt der Pfizer-Forschung“, betonte Löschmann.

Tofacitinib: Vergleichbare Wirksamkeit zu bisherigen Therapien

Nach Einschätzung von Prof. Dr. med. Torsten Witte, Hannover, hat Tofacitinib als neues orales Therapeutikum das Potenzial, eine therapeutische Lücke zu schließen. „Immer noch haben wir zahlreiche RA-Patienten, deren Erkrankung nicht adäquat unter Kontrolle ist. Beispielsweise sprechen 20-40% der Patienten, die einen TNF-Inhibitor erhalten haben, nicht auf die Behandlung an (10). Viele Patienten bevorzugen eine Tablette gegenüber der subkutanen Gabe (11). Ein häufiger geäußerter Wunsch ist es überdies, die Zahl der einzunehmenden Medikamente zu reduzieren (12)“, erklärte Witte. Auch hier bietet Tofacitinib Vorteile: Patienten mit klinischer Remission oder geringer Krankheitsaktivität (LDA) können gelegentlich auf MTX oder Glukokortikoide (GC) ganz verzichten, ohne dass das zuvor erreichte Ansprechen auf die Therapie mit Tofacitinib in Kombination mit einem DMARD beeinträchtigt wird. Das zeigen die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse von LTE-Studien, in der untersucht wurde, inwieweit sich das Absetzen von MTX oder GC auf den Erhalt der klinischen Wirksamkeit unter Tofacitinib auswirkte. Bei der Dreijahres-Visite waren die Response-Raten bei Patienten, die die MTX- und GC-Therapie beendet hatten, vergleichbar mit jenen, die diese Behandlung fortgeführt hatten. Im Mittel sind die GCs nach 1,5 Jahren abgesetzt worden (13).

Patienten profitieren von frühem Tofacitinib-Einsatz hinsichtlich des Zeitpunktes für den Einsatz der neuen Substanz erklärte Witte: „Offenkundig lohnt es sich bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs, Tofacitinib bereits im frühen Stadium der Erkrankung einzusetzen. Dies kann zu einer besseren klinischen Wirkung führen und so die Zeitspanne der aktiven Erkrankung reduzieren. Gezeigt hat das eine Posthoc-Analyse von fünf Studien des ORAL-Studienprogramms (14).“ Ferner ist das frühe Ansprechen auf Tofacitinib ein wichtiger Prädiktor für den weiteren Therapieverlauf. Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf DMARDs konnten unter Tofacitinib-Monotherapie oder -Kombinationstherapie bereits nach zwei Wochen hinsichtlich Krankheitsaktivität, HAQ-DI und Schmerz bzw. nach drei Monaten bezüglich Fatigue klinisch bedeutende Verbesserungen erzielen. Diese Ergebnisse gegenüber Placebo blieben gemäß der jeweiligen Studie unter der Monotherapie bis Monat 3 und unter der Kombinationstherapie bis Monat 6 stabil oder verbesserten sich weiter (15). Positiv wertete Witte auch die Ergebnisse aus Langzeitstudien mit dem JAK-Inhibitor. Zwei offene LTE-Studien mit 4.867 Patienten zeigten für Tofacitinib (als Monotherapie oder mit begleitender DMARD-Therapie) bis zu acht Jahre (96 Monate) eine gute Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit (1). Bei einer Analyse der gepoolten Daten betrug das mediane „Drug Survival“ – ein Surrogatparameter für eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit – fünf Jahre (1). In weiteren Analysen konnte gezeigt werden, dass das klinische Ansprechen, auch messbar an der körperlichen Funktion, bis zum 90. Monat stabil blieb (16).
 
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