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Medizin

16. Mai 2017
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Umfassende Datenanalyse zeigt langfristige Sicherheit

Langfristig erhobene Daten mit Tofacitinib bis zu 8,5 Jahre, die Prof. Dr. med. Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, anhand einer integrierten Analyse von zwei Phase I, neun Phase II, sechs Phase III und zwei LTE-Studien mit insgesamt 6.194 Patienten erläuterte, zeigen neben der guten Wirksamkeit auch die Sicherheit von Tofacitinib (17). „Auf Basis dieser Daten können präzisere Aussagen zur Sicherheit der Substanz getroffen werden. Insgesamt zeigte sich, dass unerwünschte Wirkungen nach längerer Einnahme nicht zunahmen und dass es keine neuen Sicherheitssignale gab“, so Wollenhaupt. Die Inzidenzrate für schwere Infektionen, wie Pneumonie, Herpes zoster oder Harnwegsinfektionen betrug 2,7 pro 100 Patientenjahre und stieg bei längerer Tofacitinib-Exposition nicht an. Die Gabe von Glukokortikoiden war mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen assoziiert. Auch zeigten sich regionale Unterschiede, z.B. war die Inzidenzrate für Herpes zoster in Asien höher (17). Hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit erklärte Wollenhaupt, dass die RA bekanntermaßen mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist (18). „Untersuchungen haben gezeigt, dass es unter Tofacitinib, wie auch unter anderen JAKInhibitoren, in den ersten Monaten zu erhöhten Lipidspiegeln kommen könnte, die Werte dann aber stabil bleiben. Ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse wurde nicht beobachtet“, so Wollenhaupt. Im Rahmen der laufenden Postmarketing-Studie ORAL Surveillance mit ca.4.000 Patienten wird die Sicherheit von Tofacitinib im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse sowie maligne Erkrankungen über 5 Jahre weiter untersucht (19).

JAK-Inhibition als therapeutisches Target

Die Wirkstoffklasse der JAK-Inhibitoren blockiert anders als viele der in der Rheumatologie eingesetzten Biologika nicht die extrazelluläre Kommunikation. Vielmehr wirkt dieses neue therapeutische Prinzip zielgerichtet gegen intrazelluläre Signalkaskaden, wie Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops, München, erläuterte. Der Entzündungsprozess bei der RA kann als circulus vitiosus betrachtet werden, da aktivierte Immunzellen pro-inflammatorische Zytokine synthetisieren und sekretieren, was wiederum zu einer Rekrutierung und Aktivierung zusätzlicher Immunzellen führt (21). Durch die molekulare Hemmung der involvierten Kinasen werden die zytokinbasierte Kommunikation und letztlich der inflammatorische Kreislauf unterbrochen (20). Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist ein potenter Inhibitor von Kinasen der JAKFamilie.

Andere Kinasen des menschlichen Kinoms werden lediglich in sehr geringem Ausmaß gehemmt. Tofacitinib bindet auf Basis seiner Ähnlichkeit zu ATP reversibel an die ATP-Bindedomäne im katalytischen Zentrum der Kinase-Domäne. Infolge der Rezeptorhemmung unterbleibt die Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade und im Ergebnis die Aktivierung von Genen entzündlicher Faktoren auf transkriptioneller Ebene (20, 21). „Die intrazelluläre Kommunikation und die JAK-Inhibition sind ein attraktives Ziel der RATherapie“, fasste Schulze-Koops zusammen.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Pope J et al. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1602)
(3) Fachinformation Xeljanz®, Stand März 2017
(4) Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012;367:495-507.
(5) Kremer J et al. Ann Intern Med 2013;159:253-261.
(6) van der Heijde D et al. Arth Rheum 2013;65(3):559-570
(7) van Vollenhoven R et al. N Engl J Med 2012;367:508-519.
(8) Burmester G et al. Lancet 2013;381:451-460.
(9) Lee E et al. Arth Rheum 2012:64(10Suppl):S1049;Abstract #2486
(10) Rubbert-Roth A et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11(Suppl 1):S1. doi:10.1186/ar2666
(11) Alten R et al. Patient Preference Adherence 2016:10, 2217-2228
(12) Kekow J et al. DGRh 2016, Abstract 16047, Poster RA.17
(13) Fleischmann R et al. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1646)
(14) Hall S et al. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1609)
(15) Aletaha D et al. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1595)
(16) Wollenhaupt J et al. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1647)
(17) Cohen SB et al. et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1-10. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210457
(18) Charles-Schoemann C et al. Sem Arth Rheum 46 (2016) 71-80
(19) Pfizer (data on file)
(20) Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol 2016; 34:318-328
(21) Meier FMP et al. Immunotherapy 2013; 5(9):955-974)

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