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Medizin

10. Juli 2019 KHK: Rivaroxaban + ASS senken kardiovaskuläre Ereignisrate besser als ASS-Monotherapie

In einer innovativen, vaskulären Dosierung senken Rivaroxaban + Acetylsalicylsäure (ASS) die kardiovaskuläre Ereignisrate bei koronarer Herzerkrankung (KHK) und symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) gegenüber einer ASS-Monotherapie (1.) Bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und zusätzlich einer eingeschränkten Nierenfunktion ist Rivaroxaban in der reduzierten Dosierung vergleichbar wirksam wie im Gesamtkollektiv und zeigt Sicherheitsvorteile beim Erhalt der Nierenfunktion gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (2-4). Die verlängerte Erhaltungstherapie mit Rivaroxaban nach venöser Thromboembolie (VTE) erweist sich im Vergleich zu Placebo und auch zu ASS als wirksamer; schwere Blutungen traten vergleichbar häufig auf (5,6). In den aktuellen Leitlinien der DGHO werden nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) bei Tumorpatienten mit venösen Thromboembolien (VTE) erstmals als gleichwertig zu niedermolekularem Heparin (NMH) empfohlen (7).
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Fachinformation
Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien wie Rivaroxaban (Xarelto®) haben einen neuen Standard in der Antikoagulation gesetzt. Der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban hat dabei auch bei Patienten mit Risikokonstellationen sein bekanntes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gezeigt, so z.B. bei Niereninsuffizienz und/oder Diabetes. Experten erläutern anhand aktueller wissenschaftlicher Daten und von Kasuistiken den Therapiefortschritt durch Rivaroxaban bei Patienten mit Atherosklerose, nicht valvulärem Vorhofflimmern und venöser Thromboembolie.

Fortschritt in der Thromboseprophylaxe bei Atherosklerose

Patienten mit KHK und pAVK haben ein hohes Thromboembolierisiko. Die Ein-Jahres-Inzidenzrate für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund einer Thromboembolie reicht bei ihnen von 5,3%, wenn lediglich Risikofaktoren für eine Atherosklerose vorliegen, bis 21,1%, wenn sich die Atherosklerose in 2 Gefäßsystemen manifestiert hat (8). Die derzeitige Standardprophylaxe mit Thrombozytenaggregationshemmern (9,10) gewährleistet hier keinen adäquaten Schutz. Selbst bei intensivierter Antiplättchentherapie betragen die Inzidenzraten noch ca. 5% pro Jahr bzw. 8 bis 11% über 3 Jahre (11-16). Daher bedeutet Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung von 2 Mal 2,5 mg/tgl. + einmal ASS 100 mg/tgl. seit Langem erstmals einen Fortschritt auf diesem Indikationsgebiet.
In der Phase-III-Studie COMPASS wurde dieses Regime bei Patienten mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung mit einer ASS-Monotherapie (100 mg/tgl.) verglichen (1). Rivaroxaban + ASS senkte die Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunkts (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) vs. der ASS-Monotherapie signifikant um 24% (4,1% vs. 5,4%; p < 0,001)(1) und erwiesen sich damit im Gesamtkollektiv sowie auch in den Subgruppen als überlegen.

70% weniger Majoramputationen unter Rivaroxaban + ASS

Professor Dr. Eike Sebastian Debus, Hamburg, stellt die Kasuistik eines 73-jährigen Patienten mit chronischem Leriche-Syndrom vor. „Er litt seit 3 Jahren an einer Claudicatio mit Kraftlosigkeit in den Beinen“, erläutert Debus. Nach 2-maliger Intervention hatte sich die Situation 2013 erneut verschlechtert, wie die Anamnese ergab. Bei der aktuellen Vorstellung wies der Patient als Nebendiagnosen eine KHK sowie Zustand nach Myokardinfarkt auf. Als kardiovaskuläre Risikofaktoren bestanden u.a. Hypertonie, Hyperlipidämie und Adipositas. Weiter zeigte sich ein Aortenbifurkationsverschluss sowie eine beidseitige pAVK des Stadiums IIb. Der Patient wurde auf das COMPASS-Regime eingestellt.
Für den Einsatz von Rivaroxaban bei Patienten wie diesem können sich Ärzte auf Subgruppenanalysen der Phase-III-Studie COMPASS stützen. Eine umfasst 7.470 Patienten mit pAVK (17). „Bei ihnen senkten Rivaroxaban + ASS die Inzidenz wichtiger Wirksamkeitsendpunkte signifikant“, so Debus, z.B. Majoramputationen um 70% (p=0,011) (17). Schwere Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt (a)) waren unter dem Rivaroxaban-Regime häufiger (3% vs. 2%, p=0,0043), nicht jedoch tödliche, intrakranielle und symptomatische Blutungen in ein kritisches Organ (17).
„Damit stellt der duale Wirkansatz von Rivaroxaban plus ASS einen großen Fortschritt bei pAVK dar; es ist derzeit die einzige Therapieoption, um neben den etablierten Therapiemaßnahmen sowohl kardiale als auch Extremitäten-Ereignisse signifikant zu reduzieren“, so Debus.

Signifikant bessere Wirksamkeit

Besonderer Schutzbedarf besteht, wenn sich eine KHK als Multigefäßerkankung manifestiert hat. Professor Dr. Ingo Ahrens, Köln, verdeutlicht dies anhand der Kasuistik eines 69-jährigen Patienten mit Nicht-ST-HebungsInfarkt (NSTEMI) und Erstdiagnose einer koronaren 3-Gefäßerkrankung. „Die koronare Herzerkrankung zählt, trotz aktueller Behandlungsmöglichkeiten, neben Krebs zu den häufigsten Todesursachen weltweit“, so Ahrens (18). Der Patient kam zur ambulanten Verlaufskontrolle und Stress-MRT in die Klinik. Die Untersuchungen zeigten eine noch normale systolische LV-Funktion sowie ein geringes belastungsinduziertes Perfusionsdefizit inferolateral in einem Segment. „Obwohl der Patient über eine gute körperliche Konstitution verfügt und keine Anzeichen einer Belastungsdyspnoe oder Angina pectoris zeigte, besitzt er aufgrund seiner kardiovaskulären Vorgeschichte und der zu hohen Cholesterinwerte weiterhin ein erhöhtes Thromboserisiko und benötigt eine Prophylaxe“, erklärt Ahrens. „Die Überlegungen zur Prophylaxe wird durch Daten gestützt, die man in der COMPASS-Studie gewonnen hat“ (1).
Eine Subanalyse der COMPASS-Studie ergab, dass Rivaroxaban + ASS die Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunktes – aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall – bei KHK-Patienten gegenüber der ASS-Monotherapie um 26% reduzierten; die Gesamtsterblichkeit sank um 23%. Schwere Blutungen waren zwar unter der Kombinationstherapie höher, aber es wurde keine signifikante Zunahme tödlicher und intrakranieller Blutungen beobachtet (19). Diese Ergebnisse stimmen mit denen im Gesamtkollektiv der Patienten mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung (KHK oder pAVK) der COMPASS-Studie überein, in der das Regime aus Rivaroxaban und ASS den primären Wirksamkeitsendpunkt gegenüber der ASS-Monotherapie um 24% senkte (1).
Ahrens hält das COMPASS-Regime für Patienten geeignet, wenn zur KHK zusätzlich entweder multiple Stenosen existieren, nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) atherosklerotische Läsionen verbleiben und weitere Risikofaktoren, wie Diabetes oder Niereninsuffizienz, pAVK oder cAVK bestehen oder der Patient einen Myokardinfarkt in der Anamnese hatte.

Rivaroxaban bei nvVHF-Patienten mit Komorbiditäten geprüft

Bei Patienten mit nvVHF ist hinsichtlich der Thromboseprophylaxe auch eine eingeschränkte Nierenfunktion zu berücksichtigen, so Professor Dr. Hendrik Bonnemeier, Kiel (20).
Ein 79-jähriger Patient stellte sich wegen unregelmäßigem Herzschlag und mehrtägigem Unwohlsein vor. Das EKG ergab ein nvVHF, die Laborwerte – Serumkreatinin 1,89 mg/dl, eGFR 46 ml/min – wiesen auf eine Niereninsuffizienz hin. Rivaroxaban hat bei Patienten mit nvVHF und eingeschränkter Nierenfunktion in mehrfacher Hinsicht ein günstiges Profil, so Bonnemeier. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie ROCKET AF wurde eine Subanalyse bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 49 bis 30 ml/min) durchgeführt (2). Diese gibt Hinweise, dass die Inzidenz von Schlaganfällen und systemischen Embolien unter der reduzierten Dosierung von einmal 15 mg/tgl. Rivaroxaban tendenziell niedriger war als unter dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin (2,32% versus 2,77%) (2). Die Inzidenz schwerer und klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen sowie intrakranieller Blutungen war in beiden Armen vergleichbar, tödliche Blutungen waren unter Rivaroxaban seltener (p= 0,047, sekundärer Sicherheitsendpunkt (b)) (2). Bonnemeier stellt den Patienten daher auf Rivaroxaban in der für die renale Indikation reduzierten Dosierung von einmal 15 mg/tgl. ein.
„In der Praxis sind Nierenfunktionsstörungen sowie Diabetes besonders häufig vorkommende Komorbiditäten bei koronaren Herzerkrankungen. Sie erhöhen das Schlaganfallrisiko signifikant“, macht Bonnemeier auf die Problematiken aufmerksam (21). Eine Subgruppenanalyse der ROCKET AF-Studie zeigt, dass Rivaroxaban bei Patienten mit und ohne Diabetes eine vergleichbar gute Wirksamkeit und Sicherheit aufweist (21). So lag die relative Wirksamkeit von Rivaroxaban vs. Warfarin zur Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit und ohne Diabetes ähnlich hoch (1,74 vs. 2,14 pro 100 Patientenjahre (HR: 0,82, 95%-KI: 0,63-1,08) bei Diabetikern und 2,12 vs. 2,32 pro 100 Patientenjahre (HR: 0,92, 95%-KI: 0,75-1,13) bei Patienten ohne Diabetes; p-Wert für Interaktion=0,53). Die Ergebnisse zur Sicherheit von Rivaroxaban vs. Warfarin bei schweren Blutungen, schweren oder nicht-schweren klinisch relevanten Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) und intrakraniellen Blutungen waren ebenso unabhängig vom Diabetes-Status (21). „Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban vs. Warfarin ist somit bei Patienten mit und ohne Diabetes ähnlich und unterstützt die Verwendung von Rivaroxaban als Alternative zu Warfarin bei diabetischen Patienten mit AF“, so Bonnemeier.
In der deutschen Datenbankanalyse RELOADED wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban und anderen Faktor-Xa-Inhibitoren zur Schlaganfall-Prophylaxe bei nvVHF mit Phenprocoumon verglichen (4). 22.339 Patienten erhielten Rivaroxaban, darunter 5.121 mit eingeschränkter Nierenfunktion; im Phenprocoumon-Arm waren 23.552 Patienten eingeschlossen, 7.289 mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei vergleichbarer Wirksamkeit wies Rivaroxaban aber Sicherheitsvorteile auf. Darüber hinaus zeigte sich unter Rivaroxaban eine signifikante Risikoreduktion für terminales Nierenversagen bzw. Dialysepflicht in der Gesamtkohorte um zwei Drittel (RR: 0,34, 95%-KI: 0,23-0,51), in der Kohorte der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sogar um nahezu drei Viertel (RR: 0,27, 95%-KI: 0,16-0,43) und ein Vorteil bei akutem Nierenversagen gegenüber Phenprocoumon (4).
Eine retrospektive US-amerikanische Datenbankanalyse der Mayo-Klinik weist auf Vorteile von Rivaroxaban als einziges von 3 untersuchten NOAK (Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) im Vergleich zum VKA Warfarin bei 3 von 4 untersuchten Nierenfunktionsparametern hin (≥ 30% Abnahme der eGFR, HR: 0,73, 95%-KI: 0,62-0,87; Verdoppelung des Serum-Kreatinins HR: 0,46, 95%-KI: 0,28-0,75; sowie akute Nierenschädigung, HR: 0,69, 95%-KI: 0,57-0,84) (22).
„Das nvVHF ist häufig mit Risikokonstellationen wie Niereninsuffizienz assoziiert, welche das Blutungs- und Schlaganfallrisiko erhöhen. Dabei zeigte Rivaroxaban konsistente Ergebnisse sowohl in der Subgruppe der Zulassungsstudie ROCKET AF (2) als auch unter Real-World Bedingungen“ (4), resümiert Professor Bonnemeier.

Evidenz für verlängerte VTE-Rezidivprophylaxe

Ein Risiko-adaptiertes Vorgehen ist auch in der VTE-Rezidivprophylaxe angezeigt (23).Patienten mit tiefen Venenthrombosen (TVT) oder Lungenembolie (LE) sollten mindestens 5 Tage lang eine antithrombotische Akutbehandlung erhalten, anschließend eine 3- bis 6-monatige Erhaltungstherapie (23,24). Internationale Leitlinien bevorzugen dabei NOAK gegenüber VKA (24).
Im Anschluss an die Erhaltungstherapie ist gemäß dem individuellen Rezidivrisiko eine Verlängerung zu erwägen (23). Die Entscheidung orientiert sich u.a. an Primärereignis, Risikofaktoren, Blutungsrisiko, Geschlecht und Thrombus-Merkmalen (23). Prof. Dr. Birgit Linnemann, Regensburg, erläutert die Risikostratifikation an 2 Kasuistiken. Der erste Patient (49 Jahre alt) erlitt 2013 OS- und US-Venenthrombosen links nach einer 6-stündigen Autofahrt und 4 Jahre später OS- und US-Venenthrombosen rechts mit LE nach einer vorausgegangenen Schilddrüsen-OP. Ein Thrombophilie-Screening war unauffällig. Der zweite 32-jährige Patient erlitt seit 2014 mehrfach venöse Thrombosen. Die Familienanamnese ergibt rezidivierende VTE des Vaters. Das Thrombophilie-Screening zeigt einen familiären Protein-C-Mangel. „Beide Fälle werfen die Frage nach der Antikoagulationsdauer und der Intensität einer Antikoagulation auf, wenn die Akutbehandlung abgeschlossen ist“, meint Linnemann.
In EINSTEIN CHOICE wurde die verlängerte Erhaltungstherapie mit Rivaroxaban vs. ASS verglichen (6). In der Studie erhielten 3.365 wegen VTE vorab für 6 oder 12 Monate antikoagulierte Patienten für bis zu 12 weitere Monate entweder einmal 20 mg/tgl. oder 10 mg/tgl. Rivaroxaban oder einmal 100 mg/tgl. ASS (6). Ausgeschlossen waren Patienten mit Bedarf für eine verlängerte Antikoagulation in therapeutischer Dosis oder für eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern. Symptomatische wiederkehrende VTE und ungeklärte Todesfälle, möglicherweise LE-bedingt, waren in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener (1,5% 20 mg, 1,2% 10 mg) als unter ASS (4,4%; p für beide Vergleiche < 0,001) (6). Die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich nicht signifikant (6).
„Die Daten belegen die Effizienz von Rivaroxaban für die verlängerte Erhaltungstherapie nach VTE“, so Linnemanns Fazit. Bei hohem Rezidivrisiko und klarer Indikation für eine dauerhafte Antikoagulation sollte mit einmal 20 mg/tgl. Rivaroxaban behandelt werden. Bei mittlerem Risiko sei die Dosierung von 10 mg/tgl. eine gute Option. „Im ersten Fall sprechen die proximale Rezidiv-VTE mit Lungenembolie bei fraglichem Risikofaktor für eine verlängerte Erhaltungstherapie“, erklärt Linnemann. Sie schlägt die verlängerte Antikoagulation mit Rivaroxaban 10 mg/tgl. vor, mit einer erneuten Risikobewertung alle 1-2 Jahre. Im zweiten Fall gaben die Rezidive und das Vorliegen einer Thrombophilie durch kongenitalen Protein-C-Mangel den Ausschlag für die zeitlich unbefristete Anwendung von 20 mg/tgl. Rivaroxaban.

Rivaroxaban zur Rezidivprophylaxe bei Krebspatienten mit VTE

Krebspatienten weisen ein erhöhtes Thromboserisiko auf. Unter der klassischen Antikoagulation mit NMH gefolgt von einem VKA ist sowohl das Risiko schwerer Blutungen als auch das von VTE-Rezidiven 2- bis 3-fach höher als bei Nichttumorpatienten (25). Standardtherapie ist seit einiger Zeit NMH für mindestens 3-6 Monate (25). Die Ergebnisse der Pilotstudie SELECT-D weisen auf Wirksamkeitsvorteile einer Antikoagulation mit Rivaroxaban vs. Dalteparin hin (26).
Die multizentrische, offene, randomisierte Pilotstudie umfasste 406 Krebspatienten mit venöser Thromboembolie aus UK. Sie erhielten entweder Dalteparin einmal täglich 200 IU/kg Körpergewicht für einen Monat, gefolgt von 150 IU/kg in den Monaten 2-6 oder Rivaroxaban 2x täglich 15 mg für 3 Wochen, gefolgt von 1x täglich 20 mg bis einschließlich Monat 6. Die kumulative VTE-Rezidivrate nach 6 Monaten betrug 4% unter Rivaroxaban und 11% unter Dalteparin (HR: 0,43; 95%-KI: 0,19-0,99). Schwere Blutungen waren im Rivaroxaban- und Dalteparin-Arm vergleichbar (6% vs. 4%; HR: 1,83; 95%-KI: 0,68-4,96) (26). Die Zahl tödlicher Blutungen war in beiden Studien-Armen gleich (0,5 %). Klinisch relevante nicht schwere Blutungen waren unter Rivaroxaban häufiger (13% vs. 4% (HR: 3,76; 95%-KI: 1,63-8,69).
„NOAK wie Rivaroxaban haben einen hohen Stellenwert in der VTE-Behandlung. Auch bei Tumor-assoziierter VTE sind sie eine mögliche Therapieoption zur Verhinderung von VTE-Rezidiven und werden in der aktuellen DGHO-Leitlinie empfohlen“, so Linnemann. Grundsätzlich sollten dabei das patientenindividuelle Blutungsrisiko sowie mögliche Medikamenteninteraktionen berücksichtigt werden.

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017; 377: 1319-1330.
(2) Fox KAA et al. European Heart Journal 2011; 32: 2387-2394.
(3) Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 2621-2632.
(4) Bonnemeier H. DGK-Jahrestagung 2019; Oral presentation V1126.
(5) The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.
(6) Weitz JI et al. N Engl J Med 2017; 376: 1211-1222.
(7) DGHO-Leitlinie; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/venoese-thrombembolien-vte-bei-tumorpatienten/@@guideline/html/index.html (Fassung von 2019).
(8) Steg G et al. JAMA 2007; 297: 1197-1206.
(9) Tendera M et al. Eur Heart J 2011; 32: 2851-2906.
(10) Montalescot G et al. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.
(11) Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295: 180-189.
(12) CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996; 348: 1329-1339.
(13) Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015; 372: 1791-1800.
(14) Scirica BM et al. Lancet 2012; 380: 1317-1324.
(15) Hiatt WR et al. N Engl J Med 2017; 376: 32-40.
(16) Bonaca MP et al. Circulation 2013; 127: 1522-1529.
(17) Anand SS et al. Lancet 2018; 391: 219-229.
(18) World Health Organization. Fact Sheet No. 310 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/Fact Sheet No. 297. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/
(19) Connolly SJ et al. Lancet 2018; 391: 205-218.
(20) Goto S et al. JAHA 2019; 8: e010510. DOI: 10.1161/JAHA. 118.010510.
(21) Bansilal S et al. Am Heart J 2015; 170(4): 675-682.
(22) Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 2621-2632.
(23) S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, 2015.
(24) Kearon C et al. Chest 2016; 149(2): 315-352.
(25) Onkopedia Leitlinie Venöse Thrombembolien (VTE) bei Tumorpatienten, 2019.
(26) Young AM et al. J Clin Oncol 2018; 36 (20): 2017-2023.


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