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Medizin

26. November 2014 Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Evolocumab zur Senkung des Lipid- und LDL-Cholesterinspiegels

Die Daten einer gepoolten Langzeitstudie zeigten, dass Evolocumab die Lipoprotein(a)-Werte (Lp(a)) über 64 Wochen signifikant senken konnte. Zudem ergaben Daten aus einer weiteren langfristigen, gepoolten 52-wöchigen Analyse, dass sich unerwünschte Ereignisse (UE) insgesamt ausgewogen zwischen Patienten mit einem LDL-C-Spiegel von < 40 mg/dl und Patienten mit einem LDL-C-Spiegel von ≥ 40 mg/dl verteilten. In einer dritten gepoolten Analyse konnte ferner nachgewiesen werden, dass die beiden Dosierungsschemata für Evolocumab klinisch gleichwertig ausfielen. Diese Daten zu Evolocumab wurden im Rahmen von 13 Präsentationen veröffentlicht, die anlässlich des Jahreskongresses der American Heart Association (AHA) vorgestellt wurden. Evolocumab ist ein in der klinischen Prüfung befindlicher, vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt. PCSK9 ist ein Protein, das die Fähigkeit der Leber reduziert, LDL-C aus dem Blut zu entfernen (1).
 

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"Die Analysen der Langzeitdaten aus unserem klinischen Entwicklungsprogramm bestätigen darüber hinaus, dass Evolocumab eine potenzielle Behandlungsoption für Patienten darstellt, die trotz bestehender Therapien immer noch Hilfe bei der Bewältigung ihrer Krankheit benötigen", so Sean E. Harper, M.D., Executive Vice President of Research and Development bei Amgen. "Die beiden Dosierungsschemata für Evolocumab erlauben Patienten die Wahl zwischen einer zweiwöchentlichen oder einer monatlichen Verabreichung von Evolocumab. Wir arbeiten weiterhin mit den Zulassungsbehörden zusammen, um Evolocumab für Patienten verfügbar zu machen."
 
Die Analyse der gepoolten Phase-II- und Phase-III-Daten sowie der offenen Verlängerungsstudien mit 3.278 Patienten mit einem hohen Cholesterinspiegel ergab, dass in der einjährigen Verlängerungsphase eine Behandlung mit subkutan verabreichtem Evolocumab (140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg monatlich plus Standardtherapie) zu einer durchschnittlichen Lp(a)-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um 22% nach 24 Wochen und um 29% nach 52 Wochen führte. Diese durchschnittlichen Senkungen der Lp(a)-Werte entsprachen auch den in den 12-wöchigen Hauptstudien beobachteten Ergebnissen: Infolge der Behandlung mit Evolocumab konnte eine signifikante, anhaltende Senkung des Lp(a)-Spiegels über einen Gesamtzeitraum von 64 Wochen (p < 0,001) erreicht werden. Lp(a) ist ein atherogenes, mit LDL verwandtes Lipoprotein und wird mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert (2).
 
"In der Vergangenheit zeigten epidemiologische Studien einen konsistenten, unabhängigen Zusammenhang zwischen einem erhöhten Lipoprotein(a)-Spiegel und dem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die derzeit verfügbaren Therapieoptionen zur Senkung des Lipoprotein(a)-Spiegels sind jedoch limitiert", so der Evolocumab-Versuchsleiter Frederick J. Raal, M.D., von der University of Witwatersrand, Johannesburg. "Die Resultate dieser gepoolten Studien verdeutlichen, dass Evolocumab sich signifikant auf das gesamte Lipidprofil auswirkt und den Lipoprotein(a)-Spiegel über einen einjährigen Behandlungszeitraum effektiv senkte."
 
In einer Langzeit-Datenanalyse der 52-wöchigen Phase-II- (OSLER-1) und Phase-III-Studien (DESCARTES) wurde die Rate unerwünschter Ereignisse bei 1.012 Patienten mit einem hohen Cholesterinspiegel und niedrigen LDL-C-Wert (< 40 mg/dl) verglichen mit der UE-Rate bei 1.187 Patienten, die einen höheren LDL-C-Wert (≥ 40 mg/dl) aufwiesen. Beide Gruppen hatten dabei vergleichbare Anteile von mindestens einem unerwünschten Ereignis (78% vs. 83% [LDL-C < 40 mg/dl vs. LDL-C ≥ 40 mg/dl]). Die häufigsten UE verteilten sich gleichmäßig zwischen den beiden LDL-C-Gruppen. Die zusätzliche intensive Therapie mit Statinen beeinflusste offenbar nicht die Gesamtereignisraten. Zu den häufigsten UE zählten in beiden Patientengruppen (niedriger LDL-C vs. höherer LDL-C) Nasopharyngitis (13,8% vs. 13,1%), Infektionen der oberen Atemwege (8,7% vs. 7,3%), Grippe (5,8% vs. 7,2%), Rückenschmerzen (7,1% vs. 5,3%) und Gelenkschmerzen (5,8% vs. 4,7%).
 
"Die Analysen aus den OSLER-1- und DESCARTES-Studien haben ergeben, dass sich unerwünschte Ereignisse in gleichem Maße sowohl auf Patienten mit geringem als auch mit hohem LDL-Cholesterinspiegel verteilten", sagte Michael Koren, M.D., einer der Studienärzte von OSLER-1 und DESCARTES und Geschäftsführer des Jacksonville Center for Clinical Research, Jacksonville, Florida. "Die vielversprechenden Ergebnisse von Evolocumab nach über einjähriger Behandlungsdauer stimmen uns sehr positiv, und wir freuen uns darauf, in Zukunft noch längerfristige Daten auswerten zu können."
 
Darüber hinaus wurden auf dem AHA-Kongress auch die Ergebnisse einer Analyse des Dosierungsschemas aus den Phase-II-Studien MENDEL und LAPLACE-TIMI 57 vorgestellt, in die 248 Patienten mit hohem Cholesterinspiegel eingeschlossen waren. Dabei waren die stärksten Reduktionen des LDL-C-Spiegels, die mit Evolocumab 140 mg alle zwei Wochen bzw. 420 mg monatlich erzielt wurden, vergleichbar: Der LDL-C-Spiegel konnte bei Anwendung von Evolocumab 140 mg alle zwei Wochen um 72% (gemessen eine Woche nach Verabreichung) bzw. bei Gabe von Evolocumab 420 mg monatlich um 69% (gemessen zwei Wochen nach Verabreichung) reduziert werden. Ähnliche Ergebnisse für die LDL-C-Senkung wurden im Durchschnittswert der Wochen 10 und 12 bei Evolocumab 140 mg alle zwei Wochen (65%) und 420 mg monatlich (64%) festgestellt. Die Veränderungen sonstiger Lipidparameter und bei nicht gebundenem PCSK9 wiesen keine klinisch signifikanten Unterschiede bei zweiwöchentlicher bzw. monatlicher Verabreichung auf.
 
Ein erhöhter Cholesterinspiegel, insbesondere wenn es sich dabei um LDL-C handelt, stellt die häufigste Form der Dyslipidämie, d. h. abnormer Cholesterin- und/oder Blutfettwerte, dar (3,4). Ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel gilt als bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (5,6). Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine durch Genmutationen verursachte Erbkrankheit, die schon im jungen Alter zu hohen LDL-Cholesterinwerten führt (7). Schätzungen zufolge beträgt die Anzahl der diagnostizierten Fälle von FH (in der heterozygoten wie der homozygoten Form) in den USA unter ein Prozent (8).
 
Literaturhinweise:
(1) Amgen Data on File, Prüfarztbroschüre
(2) Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, et al. Reduction in Lipoprotein(a) With PCSK9 Monoclonal Antibody Evolocumab (AMG 145). J Am Coll Cardiol. 2014;63:1278-88
(3) Weltgesundheitsorganisation (WHO). Quantifying Selected Major Risks to Health. In: The World Health Report 2002 - Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva. 2002:49-97
(4) Website Merck Manual http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine_and_metabolic_disorders/lipid_disorders/dyslipidemia.html
(5) American Heart Association (2012). Why cholesterol matters. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/WhyCholesterolMatters/Why-Cholesterol-Matters_UCM_001212_Article.jsp
(6) Weltgesundheitsorganisation (WHO). Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva, 2011
(7) National Human Genome Research Institute. Learning About Familial Hypercholesterolemia. http://www.genome.gov/25520184
(8) Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial Hypercholesterolaemia is Underdiagnosed and Undertreated in the General Population: Guidance for Clinicians to Prevent Coronary Heart Disease. Eur Heart J. 2013;34:3478-3490

Quelle: Amgen


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