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Medizin

03. Juli 2015 Morbus Fabry: Therapie mit Agalsidase-beta kann Progression von White Matter Lesions stabilisieren

Marklagerläsionen, auch "White Matter Lesions" (WML) genannt, können bei Patienten mit Morbus Fabry früher und häufiger auftreten als bei Gesunden. Ein Zusammenhang mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko wird angenommen. Wie eine aktuelle Studie zeigt, kann eine Enzymersatztherapie (EET) mit 1mg/kg KG Agalsidase-beta (Fabrazyme®) auf die WML-Progression bei Fabry-Patienten stabilisierend wirken - wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wird. Die Autoren interpretierten die Ergebnisse auch als Hinweis darauf, dass eine frühzeitige Diagnose und Therapie im Kindes- oder Jugendalter Folgen vorbeugen könnte, die im unbehandelten Krankheitsverlauf zu WML und Schlaganfällen führen (1).

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Erste Studie zur Wirkung von Agalsidase-beta auf WML

Patienten mit der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Fabry leiden an einem genetisch bedingten Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A. Aufgrund dessen reichert sich das Glykosphingolipid Globotriaosylzeramid (GL-3) in den Lysosomen von Zellen an, vor allem in vaskulären Endothelzellen, Nierenzellen, Herzmuskelzellen und Neuronen. Die ersten Symptome manifestieren sich meist schon im Kindesalter.2 Im Gehirn entwickeln sich in der Folge Mikroangiopathien, die zu White Matter Lesions (WML) führen (1). Außerdem kommt es im Krankheitsverlauf zu multiplen Organschäden, die zu Kompli-kationen wie Niereninsuffizienz, Herzversagen und Schlaganfällen führen können (2). Für die renalen und kardialen Manifestationen der Fabry-Erkrankung sowie für die Schmerzsymptomatik ist die Wirksamkeit der EET mit 1mg/kg KG Fabrazyme® bereits belegt. Doch bislang war unklar, welchen Effekt die EET auf die Progression der WML hat - dies haben Wissenschaftler um Prof. Dr. med. Andreas Fellgiebel, Mainz, nun erstmals untersucht.

Fabrazyme® besonders wirksam bei Patienten unter 50 Jahren

Die Ärzte aus Mainz und den USA haben im Rahmen einer Post-hoc-Analyse einer placebo-kontrollierten Phase IV-Studie die MRT-Scans von insgesamt 41 Fabry-Patienten (3 weiblich; 38 männlich) ausgewertet. Die Probanden litten unter Fabry-bedingten Nierenfunktions-störungen, die gering bis moderat ausgeprägt waren. Die 25 Patienten in der EET-Gruppe sowie die 16 in der Placebo-Gruppe hatten ein Durchschnittsalter von 43,9 Jahren (20-68 Jahre); drei der Patienten waren weiblich. Die Verum-Gruppe hatte durchschnittlich 27 Monate lang eine EET mit 1mg/kg KG Fabrazyme® erhalten (1). Die Krankheit war im untersuchten Patientenkollektiv bereits fortgeschritten, wie durch die Nierenfunktionsstörungen deutlich wurde. Bereits bei Studienbeginn wurden WML bei 63% aller Studienteilnehmer nachgewiesen. In beiden Gruppen nahm die WML-Last weiterhin zu. Diese Zunahme korrelierte mit der linksventrikulären Hypertrophie, aber nicht mit der Nierenfunktion. Elf der Patienten hatten bereits vor Studienbeginn oder während der Studie einen (meist stillen) Schlaganfall. Diese Studienteilnehmer im Alter über 39 Jahren wiesen signifikant mehr WML auf als die anderen Probanden (p=0,005) (1).

Wie die MRT-Scans zeigten, ließ sich die WML-Last durch eine EET mit 1mg/kg KG Fabrazyme® bei Patienten, die jünger als 50 Jahre waren, stabilisieren. In dieser Gruppe blieb bei 44% (8 von 18) die WML-Last stabil im Vergleich zu nur 31% (4 von 13) in der Placebo-Gruppe (p=0,014). Dabei wurden die besten Behandlungsergebnisse bei den am wenigsten stark betroffenen Patienten erzielt (1).

Die Autoren vermuten, dass die Stabilisierung auf einen Abbau des GL-3 in den zerebrovaskulären Endothelzellen durch die EET zurückzuführen sein könnte. Diesen Hinweis hatte eine Autopsie eines Patienten nach 2,5-jähriger Behandlung mit Agalsidase-beta geliefert, bei dem dieser Zelltyp frei von GL-3 war. Die Entspeicherung aufgrund der EET, schlussfolgerten die Autoren, könnte die Progression von WML durch die reduzierte zerebrale Mikroangiopathie verzögern. Daraus könnte folgen, dass eine Reduktion der WML-Progressionsrate ein Marker für eine Verminderung des Schlaganfallrisikos oder der kognitiven Beeinträchtigung bei Fabry-Patienten sein könnte (1).

Frühere Querschnittsstudien hatten bereits gezeigt, dass die WML-Last bei Fabry-Patienten ab einem mittleren Alter von über 40 Jahren im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Probanden signifikant ansteigt.7,8 In der aktuellen Studie wurden bei Patienten unter
35 Jahren keine WMLs nachgewiesen, und die WMLs tendierten dazu, in Abhängigkeit vom Alter in ihrer Größe zuzunehmen. Die Autoren schlussfolgerten, dass ein Beginn der EET im Kindes- oder Jugendalter bei männlichen Patienten mit klassischem Morbus Fabry vaskuläre Ischämien und okklusive Veränderungen positiv beeinflussen kann, die ansonsten später zu WML und Schlaganfällen führen könnten. Darum plädieren sie für einen frühen Therapiebeginn (1).

Literaturhinweise:
(1) Fellgiebel A et al. Cerebrovasc Dis. 2014; 38: 448-456
(2) Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 30

Quelle: Genzyme


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