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Medizin

28. November 2014 Morbus Fabry diagnostizieren: Die frühesten und häufigsten Symptome sind neurologisch

Brennschmerzen in Händen und Füßen sind die charakteristischen Frühsymptome der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Fabry. Allerdings vergehen bislang zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnose der seltenen Erkrankung im Durchschnitt fast 20 Jahre (1); nicht selten wird sie zunächst als rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose (MS) fehldiagnostiziert. Die Schwierigkeit bei der Diagnose: Die bei Morbus Fabry betroffenen dünnen Nervenfasern werden bei der neurologischen Routinediagnostik nicht erfasst, die Befunde zeigen daher keine Auffälligkeiten. Doch das will PD Dr. Thomas Duning, Fabry-Experte am Universitätsklinikum Münster, nicht gelten lassen.

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"Die frühesten und häufigsten Symptome sind neurologisch. Deshalb sind wir Neurologen bei Morbus Fabry in der Pflicht", betonte er auf dem Symposium "Neurologie Interaktiv: Unklare Fälle, Diagnose gesucht - Therapie gefunden".* Eine frühe Diagnose ist wichtig, weil mit der Enzymersatztherapie eine kausale Behandlung zur Verfügung steht, die die Krankheitsprogression verlangsamen und teilweise aufhalten kann (2,3,4,5,6).

Diagnose-Instrument FabryScan

Prof. Dr. Ralf Baron vom Fabry-Zentrum Kiel stellte den Fall eines 20-jährigen Patienten vor, der über Kribbeln und Brennschmerzen in Händen und Füßen klagte. Die Schmerzen wurden durch Hitze verstärkt, weswegen der Patient nie in den Süden fuhr. Weil auch sportliche Aktivitäten Schmerzen auslösten, war er vom Schulsport befreit. Die Routinediagnostik, also das Klopfen der Reflexe, die konventionelle elektrophysiologische Untersuchung sowie die Testung des Vibrationsempfindens, lieferte bei dem beschriebenen Patienten keine Auffälligkeiten. Jedoch werden dadurch nur die A-beta-Nervenfasern erfasst, die dünnen C- und A-delta-Fasern dagegen nicht. Genau die sind aber bei Morbus Fabry durch die Akkumulation von Globotriaosylzeramid (GL-3) geschädigt. Dieses Sphingolipid kann wegen des ursächlichen genetisch bedingten Enzymmangels an alpha-Galaktosidase nicht abgebaut werden und verursacht die für Morbus Fabry typische Small-Fiber-Neuropathie. "Man benötigt daher thermische sowie Schmerz-Reize, um Schädigungen der dünnen Nervenfasern klinisch zu messen", erläuterte Prof. Baron. Die Erstellung eines umfassenden sensorischen Profils, das auch die Funktionen dieser Fasern analysierte, zeigte, dass der Patient insbesondere bei Kältereizen ein Defizit aufwies - charakteristisch für Morbus Fabry. Bestätigt wurde die Diagnose durch die Messung der Enzymaktivität der alpha-Galaktosidase. Bei Frauen ist außerdem meist eine molekulargenetische Analyse erforderlich, da die Erkrankung X-chromosomal vererbt wird.

Um die Diagnose des Morbus Fabry zu vereinfachen, haben Prof. Baron und seine Mitarbeiter den FabryScan entwickelt. Das Diagnose-Instrument besteht aus zehn Fragen an den Patienten sowie drei einfachen sensorischen Tests, die sowohl die Funktion der dicken als auch der dünnen Nervenfasern untersuchen. Laut Prof. Baron lässt sich damit nach bisheriger Erfahrung bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen in den distalen Extremitäten ein Morbus Fabry mit einer Spezifität von 87% und einer Sensitivität von 88% identifizieren (7).

Differentialdiagnose Multiple Sklerose

Ebenfalls typisch für Morbus Fabry sind zerebrale Mikroangiopathien, erläuterte PD Dr. Duning. Bereits in vergleichsweise jungem Alter weisen Fabry-Patienten "weiße Flecken" im Gehirn auf, ab etwa Mitte 40 war in Studien hierzu kein Fabry-Patienten ohne zerebrale MRT-Läsionen. Berichten sie außerdem über sensible Defizite wie Kribbeln in Händen und Füßen, können damit sogar die aktuellen McDonald-Kriterien für eine wahrscheinliche MS erfüllt sein, warnte der Neurologe. "Die MS stellt daher eine wichtige Differenzialdiagnose des Morbus Fabry dar." Um festzustellen, wie sich die beiden Erkrankungen voneinander differenzieren lassen, wurden die Daten der eigenen Fabry-Patienten sowie von Patienten aus anderen Zentren retrospektiv analysiert: Bei Fabry-Patienten zeigt sich z.T. ein entzündlicher Liquor mit einer Pleozytose, jedoch ließ sich keine autochthone Immunglobulinsynthese, oligoklonale Banden, spinale MRT-Läsionen oder eine Kontrastmittelaufnahme beobachten. Werden diese Befunde also festgestellt, so spricht dies laut PD Dr. Duning gegen einen Morbus Fabry und eher für eine MS. Muster und Läsionslast der Läsionen dagegen ähneln denen der MS und der zerebralen Mikroangiopathie, wie sie auch bei vielen älteren Menschen zu finden ist. Ein stark asymmetrisches Muster spricht laut PD Dr. Duning eher für einen Morbus Fabry als für eine MS. Auch eine Ektasie der hirnversorgenden Gefäße kann seiner Erfahrung nach auf einen Morbus Fabry hinweisen.

Bei MRT-Läsionen und einem Verdacht auf Morbus Fabry empfiehlt PD Dr. Duning nach weiteren typischen Fabry-Symptomen zu suchen: Da durch die GL-3-Ablagerungen typischerweise auch die Niere in Mitleidenschaft gezogen wird, sollten Patienten auf eine Proteinurie untersucht werden. Zudem haben viele Fabry-Patienten Probleme mit dem Herzen. Ebenfalls typisch und leicht zu überprüfen: Angiome vor allem im Bereich der Leiste und der Oberschenkel. Fragen nach einer Schulsportbefreiung und einer verminderten Schweißbildung können den Verdacht erhärten.

Frühe Diagnose ermöglicht frühzeitige Therapie

Morbus Fabry ist eine chronisch progrediente Erkrankung, für die mit der Enzymersatztherapie eine kausale Behandlung zur Verfügung steht. Prof. Baron konstatierte: "Unbehandelt versterben Fabry-Patienten mit etwa 50 Jahren wegen Problemen mit Niere, Herz oder Gehirn. Es ist unser Job, sie möglichst früh zu erkennen." Dazu PD Dr. Duning: "Da einmal entstandene zerebrale Läsionen wahrscheinlich irreversibel sind, sollte die Enzymersatztherapie so früh wie möglich einsetzen."

* Satellitensymposium der Genzyme GmbH, „Neurologie Interaktiv: Unklare Fälle, Diagnose gesucht - Therapie gefunden“, Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, 17. September 2014, München

Literaturhinweise:
(1) Marchesoni CL et al. J Pediatr 2010;156: 828-831
(2) Eng CM et al. N Engl J Med 2001; 345: 9-16
(3) Hilz M et al. Neurology 2004; 62: 1066-1072
(4) Germain DP et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1547-1557
(5) Weidemann F et al., Circulation 2009; 119: 524-529
(6) Tøndel C et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 137-148
(7) Arning K et al. J Neurol 2012; 259: 2393-2400
(8) Fachinformation Fabrazyme®, Stand 06/2014.

Quelle: Genzyme


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