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Medizin

07. Dezember 2015 Morbus Fabry - genau hinzuschauen lohnt sich

Morbus Fabry zu erkennen, kann selbst für erfahrene Ärzte zur Herausforderung werden. Dabei ist eine frühe Diagnose wichtig: "Nur ein früher Therapiebeginn kann dem Krankheitsverlauf Einhalt gebieten und irreversiblen Folgeschäden vorbeugen", betonte Prof. Dr. Max J. Hilz, Erlangen, auf einem Symposium im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Aufgrund der häufig schwierigen Differentialdiagnose vergeht jedoch oft viel Zeit bis zur Diagnosestellung. Der FabryScan®, ein speziell für die Neurologie entwickeltes Diagnose-Instrument, kann Ärzte bei einer früheren Diagnose unterstützen. Ist die Diagnose gestellt, kann Morbus Fabry kausal z.B. mit Agalsidase beta (Fabrazyme®) behandelt werden. Wie eine kausale Behandlung des Morbus Fabry mit Agalidase beta aussehen kann, wurde ebenfalls in dem Symposium gezeigt.

Die Diagnostik bei Morbus Fabry gestaltet sich mitunter sehr schwierig, wie Hilz anhand der Kasuistik einer Patientin demonstrierte: 1994 wurde eine Mutter von mehreren Kindern bei ihm vorstellig und klagte über progrediente brennende Schmerzen in den Füßen. Weitere Symptome waren Sensibilitätsminderung, insbesondere für Wärme, Hitze und Kälte, leicht eingeschränkte Nervenleitgeschwindigkeiten, abgeschwächte Muskeleigenreflexe, ein leicht erhöhtes Serumkreatinin sowie rezidivierende depressive Episoden. Als Ursache wurde 1994 eine axonal betonte Polyneuropathie überwiegend der dünn- aber auch der dick-kalibrigen Nervenfasern sowie eine beginnende Nephropathie aufgrund von Substanzmissbrauch (Analgetika und Alkohol) vermutet. Erst als 2004 ein Sohn der Patientin mit ähnlichen Symptomen positiv auf Morbus Fabry getestet wurde, erfolgte auch bei der Mutter die Diagnosestellung. "Unser Fehler damals war", erläuterte Hilz, "dass wir annahmen, dass Frauen nur asymptomatische Konduktorinnen der Erkrankung sind." Heute ist bekannt, dass Morbus Fabry eine häufig übersehene X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung ist, die nicht nur Männer, sondern auch Frauen betreffen kann. "Die geschätzte Inzidenz beträgt circa 1:40.000, wobei Frauen in der Regel weniger schwer erkranken als Männer", so Hilz.

Sorgfältige Anamnese in der Diagnostik wichtig

Bei Morbus Fabry kommt es aufgrund eines genetisch bedingten Mangels des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A (αGalA) zur Akkumulation des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramid (GL-3) in den Lysosomen von Körperzellen, vor allem in den vaskulären Endothel-, Nieren- und Herzmuskelzellen sowie in Neuronen. Im Frühstadium treten Symptome wie neuropathische Schmerzen, Hypohidrose und Angiokeratome auf. Im weiteren Verlauf kann es zu multiplen Organschäden und zu Komplikationen wie Niereninsuffizienz, Herzversagen oder Schlaganfällen kommen. Da zahlreiche Mutationen des αGalA-Gens 044810 bekannt sind, die zu einer verminderten Aktivität bis hin zu einem vollständigen Fehlen der αGalA führen können, sind das klinische Bild und die Krankheitsverläufe entsprechend vielfältig.

"Eines der ersten Symptome bei Morbus Fabry ist die sehr frühe Schädigung vor allem der dünn-kalibrigen Nervenfasern. Wenn Kinder spontan brennende Schmerzen in den Händen und Füßen haben und wenn sie sich darüber hinaus noch bei heißer Umgebungstemperatur unwohl fühlen oder Schmerzen entwickeln, wenn die Schmerzen bei sportlichen Aktivitäten zunehmen, dann müssen Sie unbedingt an Morbus Fabry denken", rät Hilz. Der typische Verlauf bei Kindern ist gekennzeichnet durch Brennschmerzen in Händen und Füßen, die Unfähigkeit zu schwitzen, Temperaturempfindlichkeit sowie postprandiale schmerzhafte abdominelle Krisen. Die Schmerzen können aber wegen der irreversiblen Nervenschädigungen aufgrund der GL-3-Ablagerungen und des Verlustes der schmerzleitenden Nervenfasern im Erwachsenenalter abnehmen und sehr selten werden, erläuterte Hilz. Darum forderte er seine Kollegen auf, die Anamnese sehr gründlich durchzuführen und aktiv nach solchen Schmerzen in der Kindheit zu fragen.

FabryScan®*: ein Diagnostiktool zur Früherkennung

Die sehr charakteristischen Eigenschaften des Fabry-Schmerzes brachten Prof. Dr. Ralf Baron, Kiel, auf die Idee, ein Instrument zu entwickeln, das die richtige Diagnose erleichtert. Aus ihren Beobachtungen und Erfahrungen mit Fabry-Patienten erarbeiteten er und seine Mitarbeiter den FabryScan®, den Baron auf dem DGN vorstellte. "Mit dem Screening- Instrument sollen die Patienten möglichst früh in ihrer Jugend erkannt werden, besonders vor dem Hintergrund, dass wir eine therapeutische Option haben, mit der wir das Leben der Fabry- Patienten erleichtern und sogar verlängern können“, betonte Baron. Baron und sein Team entwickelten den FabryScan speziell zur Differentialdiagnose für Patienten mit unklarem Extremitätenschmerz und zur Abgrenzung von z.B. Wachstumsschmerzen, (juvenilem) Rheuma und unklaren Polyneuropathien. Mit einem Fragebogen auf Basis von zehn Fragen sowie drei einfachen Bedside-Tests zur Bestimmung des mechanischen sowie des Kälteempfindens, lässt sich ein Score errechnen. Dessen Höhe gibt Auskunft über die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Patient an Morbus Fabry erkrankt ist. Validiert wurde der Test mittels einer Multicenter-Studie bei 143 Schmerzpatienten mit Morbus Fabry, Rheumatoider Arthritis oder Polyneuropathie. Der Test zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität von 88% bei einer Spezifität von 87% aus. "Bei unseren Befragungen haben wir beispielsweise festgestellt, dass fast alle Fabry-Patienten vom Schulsport befreit waren - darum sollte diese Frage mit in die Anamnese aufgenommen werden", so der Rat von Baron.

Im Rahmen einer gemeinsamen Initiative mit Genzyme kommt der FabryScan® seit Januar 2015 deutschlandweit in bislang 502 neurologischen Praxen zum Einsatz. "Die Initiative wird sehr gut in der Praxis akzeptiert, wir haben schon knapp 100 ausgefüllte Formulare zurückbekommen und konnten bereits vier Fabry-Patienten identifizieren (Stand: September 2015)", freut sich Baron.

Bestätigt wird die Diagnose schließlich mittels eines Trockenbluttests, bei dem die αGalAEnzymrestaktivität bestimmt wird. Bei Frauen ist immer zusätzlich eine genetische Testung erforderlich, da der Enzymlevel bei Frauen relativ normal sein kann, ergänzte Hilz. „Wenn man einen Patienten mit Morbus Fabry identifiziert hat, sollten unbedingt auch dessen Verwandten nach ähnlichen Beschwerden wie unklaren Brennschmerzen befragt werden“, unterstrich Hilz die Bedeutung der Familienanamnese. So wurde nicht nur bei der eingangs erwähnten Patientin und ihrem Sohn, sondern noch bei mehreren anderen Verwandten Morbus Fabry diagnostiziert.

Früher Therapiebeginn wichtig

Zur Behandlung des Morbus Fabry steht eine kausale Therapie mittels Enzymersatztherapie (EET), z. B. mit Agalsidase beta (Fabrazyme®), der rekombinanten Form der humanen αGalA, zur Verfügung. Die empfohlene Dosierung beträgt 1mg/kg/KG alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Hilz plädierte für einen frühen Therapiebeginn, denn „wenn Sie früh mit einer Therapie beginnen, ist es möglich, die GL-3-Ablagerungen in den Herz-, Nieren- und Nervenzellen zu entspeichern und Sie können das Fortschreiten der Organschädigung aufhalten oder im besten Fall sogar verhindern." Eine Phase-III-und IV-Studie, bei der die Patienten mit hochdosierter Algasidase beta (1 mg/kg KG alle zwei Wochen) behandelt wurden, konnte zeigen, dass eine Verbesserung der Funktion von A delta- und C-Nervenfasern, in vielen Fällen bis hin zu einer Normalisierung der Nervenfaserfunktion und damit eine Umkehrung der Neuropathie tatsächlich möglich ist, so Hilz.5 „Außerdem kann eine frühe Therapie den Beginn von kardialen, zerebrovaskulären und renalen Komplikationen deutlich nach hinten verschieben und damit die Situation für die Patienten verbessern“, fasste Hilz zusammen. Begleitend zur EET sollte eine symptomatische Therapie der Nieren, des Herzens und der Schmerzen fortgeführt werden.

Quelle: Genzyme – a Sanofi Company


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