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Medizin

30. April 2018 NASH: Daten zu Kombinationstherapien aus der ersten 12-Wochen Studie ermutigend

Im Rahmen einer Machbarkeitsstudie wurden Daten zu experimentellen Kombinationstherapien für Patienten mit fortgeschrittener Fibrose aufgrund einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), in der Selonsertib, Inhibitor der Apoptosesignal-regulierenden Kinase 1 (ASK1), entweder mit GS-0976, einem Inhibitor der Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC), oder mit GS-9674, einem selektiven Agonisten des nichtsteroidalen Farnesoid-X-Rezeptors (FXR), kombiniert wurde, untersucht (1). Die Ergebnisse wurden auf dem International LiverCongress™ 2018 in Paris präsentiert.
Mehr als 25 zusätzliche Abstracts von Gilead zu NASH und anderen fibrotischen Lebererkrankungen wurden ebenfalls vorgestellt, einschließlich Daten prädiktiver Modellierungsstudien, die nichtinvasive Tests zur Diagnose und zum Monitoring von NASH verwenden. Ziel dieser Studien ist es, die Notwendigkeit von Leberbiopsien zu reduzieren.

„Gilead konzentriert sich auf die Behandlung des größten bisher ungedeckten Bedarfs bei NASH, der bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose besteht. Dieser ungedeckte Bedarf zeigt sich unter anderem darin, dass die STELLAR-3- und STELLAR-4-Studien mit Selonsertib bei Patienten mit F3- und F4-Fibrose die Patientenrekrutierung früher als geplant abschließen konnten. „Wir erwarten Daten aus diesen Phase-III-Studien im ersten Halbjahr 2019“, sagte Dr. Norbert Bischofberger, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung und Chief Scientific Officer bei Gilead. „Aktuell untersuchen wir Ansätze für Kombinationstherapien mit Substanzen, die unterschiedliche und potenziell komplementäre Wirkmechanismen besitzen. Die vorgestellten ersten Daten sind wichtige Fortschritte in Richtung unseres Ziels, die klinischen Ergebnisse von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose aufgrund von NASH zu verbessern.“

Experimentelle Kombinationstherapien bei NASH-Patienten

Die Machbarkeitsstudie (Vortrag Nr. 105) umfasste 70 Patienten, die entweder mit Selonsertib 18 mg plusGS-0976 20 mg (n = 20), mit Selonsertib 18 mg plus GS-9674 30 mg (n = 20) oder mit der jeweiligen Monotherapie (n = 10 pro Gruppe) einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen hinweg behandelt wurden (1). Bei allen Patienten in der Studie waren NASH und Leberfibrose der Stadien F2 bis F3 auf der Grundlage von Biopsien oder Magnetresonanz-Elastographie (MRE) und MRT-Bestimmung der Protonendichte der Fettfraktion(MRI-PDFF) diagnostiziert worden. Die ausgeprägtesten Veränderungen, die nach 12 Wochen Therapie in der Studie beobachtet werden konnten, waren Verringerungen im Leberfettgehalt (gemessen durch MRI-PDFF), die in den Studienarmen mit GS-0976 auftraten. Verbesserungen in der Leberbiochemie und/oder der Fibrosemarker im Vergleich zum Ausgangswert wurden außerdem in beiden Kombinationsarmen der Studie beobachtet. Bei Patienten, die mit Selonsertib plus GS-0976 behandelt wurden, konnte mit Hilfe kinetischer Markierung die größte Verringerung der anteiligen Syntheserate von Lumican, einem Marker der Fibrose, gezeigt werden. Zwischen Patienten, die mit Einzel- oder mit Kombinationstherapien behandelt wurden, konnten ähnliche Raten unerwünschter Ereignisse beobachtet werden. Kein Patient brach die Behandlung ab.

„Diese ermutigenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass weitere Untersuchungen der Kombinationstherapien mit Selonsertib und entweder GS-0976 oder GS-9674 in langfristigen Studien bei Patienten mit NASH und F3- und F4-Fibrose gerechtfertigt sind“, sagte Dr. Stephen Harrison, Mitautor und Gastprofessor für Hepatologie am Radcliffe College of Medicine, Universität Oxford, Großbritannien. „Patienten mit fortgeschrittener Fibrose aufgrund von NASH benötigen dringend wirksame therapeutische Optionen, weil sie ernsteren Gesundheitsrisiken ausgesetzt sein können, einschließlich Komplikationen von Lebererkrankungen im Endstadium, Leberkrebs und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Kombinationstherapien könnten ein Weg sein, einen größeren Nutzen für diese Patientenpopulation zu erzielen.“

Gilead präsentierte auch Daten einer präklinischen Studie für einen anderen Kombinationsbehandlungsansatz für NASH, in der GS-9674 und GS-0976 als Kombinationstherapie und jeweils alleine in Nagermodellen für NASH und Leberfibrose evaluiert wurden (Poster Nr. 077) (2). Die Daten zeigen, dass die Kombination dieser Substanzen im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie eine größere antifibrotische und steatosehemmende Wirkung hatte und zu größeren Verbesserungen der Leberbiochemie und der Fibrosemarker führte.

Basierend auf diesen vorklinischen Ergebnissen und den Daten aus der klinischen Machbarkeitsstudie hat Gilead eine größere Phase-IIb-Studie zur Kombinationstherapie von Selonsertib und/oder GS-0976 und/oder GS-9674 bei Patienten mit fortgeschrittene Fibrose durch NASH initiiert.

Daten aus nichtinvasiven Tests helfen, den histologischen Schweregrad und die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit NASH vorherzusagen

Gegenwärtig erfordern die Diagnose und Überwachung von NASH eine Leberbiopsie – ein invasives und kostspieliges Verfahren mit dem Risiko für ernsthafte Komplikationen. Auf dem Kongress präsentierte Gilead Ergebnisse aus 2 Studien mit maschinellen Lerntechniken, die nahelegen, dass nichtinvasive Tests bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose aufgrund von NASH hinsichtlich der Vorhersage der klinischen Ergebnisse so effektiv wie Leberbiopsien sind. Beide Studien verwendeten Daten aus zwei früheren Phase-IIb-Studien mit Simtuzumab, an denen 477 NASH-Patienten mit F3- und F4-Fibrose teilnahmen. Während Simtuzumab in diesen Studien unwirksam war, haben die Daten wichtige Einblicke in den natürlichen Verlauf der Krankheitsprogression und den potentiellen Nutzen nichtinvasiver Fibrose-Marker aufgezeigt (3,4).

Eine Studie (Poster Nr. 466) zeigte, dass Modelle, die nichtinvasive Testdaten verwenden, das Risiko einer klinischen Krankheitsprogression bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose aufgrund von NASH vorhersagenkönnen (3). Eine andere Studie (Vortrag Nr. 178) identifizierte Modelle, die vorhersagen können, bei welchen Patienten am ehesten eine spontane Verbesserung der Fibrose eintritt. Beide Studien umfassten nicht-invasive Tests wie den Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-, den FIB-4- und den NAFLD-Fibrose-Score (4). Weitere Präsentationen auf dem International Liver Congress™ beschreiben die Genauigkeit anderer nichtinvasiver Marker einschließlich Proteomik (Poster Nr. 432) (5), Gallensäuren im Serum (Poster Nr. 422) (6), Mikro-RNAs (Poster Nr. 463) (7) und dem Stuhlmikrobiom (Poster Nr. 004) (8), um die Leberhistologie und/oder ihre Veränderung über die Zeit vorherzusagen. Diese neuartigen Ansätze werden in zukünftigen Gilead-Studienevaluiert werden.

Quelle: Gilead

Literatur:

(1) Djedjos S et al. Proof of concept study of an apoptosis-signal regulating kinase (ASK1) inhibitor (selonsertib) in combination with an acetyl-CoA carboxylase inhibitor (GS-0976) or a farnesoid X receptor agonist (GS-9674) in NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract PS-105; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(2) Bates J et al. Combination of an FXR agonist and an ACC inhibitor increases anti-fibrotic efficacy in rodent models of NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-077; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(3) Latourelle JC et al. Accurate prediction of clinical disease progression in patients with advanced fibrosis due to NASH using a Bayesianmachine learning approach. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-466; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(4) Sanyal A et al. Prediction of fibrosis improvement in patients with advanced fibrosis due to NASH using a machine learning approach: Unravelling the placebo response. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract PS-178; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(5) Lai M et al. Evaluation of SOMAscan as a discovery platform to identify noninvasive protein biomarkers for diagnosis and monitoring of NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-432; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(6) Sanyal A et al. Serum bile acids are markedly elevated in patients with compensated cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-422; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(7) Charlton M et al. The Association of circulating microRNAs (miRs) with liver fibrosis stage and the impact of selonsertib treatment in patients with NASH. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract FRI-463; Journal of Hepatology 2018 vol. 68
(8) Loomba R et al. Novel characterization of the gut microbiome in patients with NASH and longitudinal changes associated with histological
improvement. The International Liver Congress™; 2018 April 11-15; Paris, France. Abstract SAT-004; Journal of Hepatology 2018 vol. 68


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