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Medizin

11. Dezember 2013 NMDA-Rezeptor-Hypofunktion - ein Schlüssel zur Pathophysiologie der Schizophrenie

Negativsymptome korrelieren mit einem schlechten funktionellen Outcome (1) und beeinträchtigen die psychosoziale Reintegration von Patienten mit Schizophrenie (2). Auf einem Pressegespräch anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) erläuterten Prof. Dr. Martin Lambert, Hamburg-Eppendorf, und Prof. Dr. Georg Juckel, Bochum, die aktuellen neurobiologischen Erklärungsansätze für diese vielfältigen und häufig persistierenden Krankheitssymptome.

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Nach dem aktuellen Kenntnisstand ist das glutamaterge System - und hier vor allem eine Unterfunktion des NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptors – in die Entwicklung von Negativsymptomen involviert. Eine Verbesserung der glutamatergen Neurotransmission scheint somit ein vielversprechender pharmakologischer Ansatz zur Therapie von Negativsymptomen der Schizophrenie zu sein.

Negativsymptome können in allen Stadien der Schizophrenie auftreten. Häufig werden sie durch die Positivsymptome verdeckt und persistieren oft unter einer antipsychotischen Therapie, berichtete Prof. Dr. Martin Lambert, Hamburg-Eppendorf. Bis zu 60% der an Schizophrenie erkrankten Patienten weisen mindestens ein Negativsymptom auf, bei 30% persistiert die Negativsymptomatik, und 20% haben über mindestens 12 Monate zwei oder mehr negative Symptome (1,3). Negativsymptome äußern sich als Affektverflachung, emotionaler oder sozialer Rückzug, Spracharmut, Anhedonie (Freudlosigkeit) und Motivationsmangel (4).

"Patienten mit Schizophrenie und persistierenden negativen Symptomen sind in ihrem psychosozialen Funktionsniveau und in ihrer Lebensqualität erheblich beeinträchtigt", betonte Lambert. Fortbestehende Negativsymptome und kognitive Defizite stellen somit relevante Hindernisse für die berufliche und soziale Reintegration der Betroffenen dar und stehen dadurch dem primären Ziel der Schizophrenietherapie - dem Erreichen der funktionellen und sozialen Autonomie ("Recovery") - entgegen.

Trotz dieser gravierenden individuellen, klinischen und auch sozioökonomischen Konsequenzen steht die Behandlung der Negativsymptome im klinischen Alltag bisher im Schatten der Positivsymptomatik, konstatierte Lambert. Mit Antipsychotika - einschließlich der Atypika - kann metaanalytischen Daten zufolge keine ausreichende Verbesserung von Negativsymptomen erreicht werden (5,6). Eine häufig praktizierte Therapie strategie ist der off-label Einsatz von Antidepressiva zusätzlich zu einer antipsychotischen Therapie. Die Ergebnisse verschiedener Metaanalysen lassen zwar einen gewissen Nutzen - insbesondere von Mirtazapin - auf die Negativsymptomatik erkennen, aufgrund des Designs bleibt aber offen, ob es sich dabei um einen direkten Effekt auf die Negativsymptomatik handelt oder um eine Linderung komorbider depressiver Symptome (7,8). Eine moderate Verbesserung schizophrener Negativsymptome lässt sich auch mit psychosozialen Interventionen erreichen, so die Erfahrung von Lambert. Die beste Effektivität zeigt die integrierte Versorgung nach dem Hamburger Modell, mit kognitiver Verhaltenstherapie, sozialem Kompetenztraining und kognitiver Remediation zusätzlich zu einem Antipsychotikum (9).

Der NMDA-Rezeptor: eine vielversprechende Zielstruktur für neue Therapien

Angesichts der erheblichen Funktionsbeeinträchtigung durch Negativsymptome wurde in den letzten Jahren die Suche nach den neurobiologischen Korrelaten und nach neuen Zielstrukturen für eine spezifische Therapie intensiviert, berichtete Prof. Dr. Georg Juckel, Bochum. Das unzureichende Ansprechen von Negativsymptomen auf Antipsychotika deute darauf hin, dass diese Krankheitsdimension nicht auf einer Überaktivität des dopaminergen Systems beruht. Mittlerweile gehe man davon aus, dass der Positivsymptomatik eine dopaminerge Überaktivität in mesolimbischen Bahnen zugrunde liegt, während die Negativsymptome auf eine dopaminerge Unteraktivität in mesokortikalen Bahnen zurückgeführt wird. Die dopaminerge neuronale Aktivität im mesolimbischen System wird wiederum über glutamaterge Neurone im Kortex kontrolliert. "Eine Schlüsselrolle spielt dabei der glutamaterge NMDA-Rezeptor", erläuterte Juckel. Bei einer Unterfunktion der NMDA-Rezeptoren werde der feinregulierte Tonus der glutamatergen und dopaminergen Aktivität verschoben. Die Konsequenzen seien einerseits eine Überaktivierung der dopaminergen Neurotransmission in den mesolimbischen Bahnen und somit die Auslösung von Positivsymptomen. Andererseits habe die NMDA-Rezeptor-Hypofunktion eine fehlende Aktivierung der mesokortikalen Dopaminaktivität und damit die Ausbildung von Negativsymptomen zur Folge. "Die Verbesserung der NMDA-Rezeptorfunktion scheint mir ein vielversprechender Ansatz für die Therapie von Negativsymptomen zu sein", so der Experte. Für eine Aktivierung des postsynaptischen NMDA-Rezeptors ist neben Glutamat auch der Ko-Agonist Glycin erforderlich. "Glycin verstärkt die Funktion des NMDA-Rezeptors während der Stimulation mit Glutamat", erklärte Juckel. Die Aminosäure Glycin wird durch einen spezifischen Transporter, den Glycin-Transporter Typ 1 (GlyT1), in die Astrozyten aufgenommen und "recycelt". Eine pharmakologische Hemmung des GlyT1 hätte somit laut Juckel eine erhöhte Glycin-Konzentration im synaptischen Spalt und eine Verbesserung der glutamatergen Neurotransmission zur Folge. Die Modulation der glutamatergen Signalübertragung am NMDA-Rezeptor über eine Glycin-Wiederaufnahmehemmung stellt ein neuartiges Wirkprinzip zur Behandlung der Negativsymptomatik dar und wird zurzeit in klinischen Studien untersucht.

Literaturhinweise:
(1) Buchanan RW. Schizophr Bull 2007;33:1013-1022
(2) Green MF et al. Schizophr Bull 2000;26:119-136
(3) Kaiser S et al. Psychopathology 2011;44:345-353
(4) Bobes J et al. J Clin Psychiatry 2011;72(7):1017
(5) Darbà J et al. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2011;4(3):126-143
(6) Khanna P et al. Cochrane Database Syst Rev 2013 Feb 28;2:CD006569;
doi:10.1002/14651858.CD006569.pub4.
(7) Kishi T, Iwata N. Int J Neuropsychopharmacol 2013;Jul 3:1-12
(8) Vidal C et al. Clin Schizophr Relat Psychoses 2013;Mar 14:1-24
(9) Lambert et al. J Clin Psychiatry 2010;71:1313-1323


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