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Medizin

01. März 2018 Neurodegenerative Erkrankungen: Erkenntnisse über die Bildung von fehlerhaften Proteinstrukturen

Biophysiker untersuchten zusammen mit japanischen Kollegen die Faltung bestimmter Proteine bei Hefepilzen. Sie fanden ähnliche Mechanismen wie bei Prionen, also solchen Eiweißen, die fehlgefaltet sind und die neurodegenerative Erkrankungen auslösen. Mit den Prionen in Hefen gewannen die Forscher neue Erkenntnisse über die Entstehung der schädlichen Eiweiße.
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Fachinformation
Die Proteine, die zum Teil aus hunderten bis tausenden Aminosäuren bestehen, sind komplex gefaltete dreidimensionale Gebilde. Ihre Struktur ist von entscheidender Bedeutung für ihre Funktion. Kommt es zu Faltungsfehlern, verlieren die Proteine nicht nur ihre biologische Funktion; sie können unter anderem auch neurodegenerative Erkrankungen verursachen. Für die Rinderkrankheit BSE beziehungsweise die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung beim Menschen sind Prionen verantwortlich, Aggregate aus fehlgefalteten körpereigenen Proteinen. Diese sind in der Lage, ihre falsche Struktur auf andere Proteine zu übertragen und sind damit ansteckend. Prionen können Nervengewebe zerstören.

Auch in Hefen gibt es Proteine, die – wie bei den Krankheitserregern beim Tier und Menschen – infektiöse Zusammenlagerungen, Prionen, bilden können. Hefen eignen sich deshalb gut als Studienobjekt, um zentrale Mechanismen bei den humanen Krankheiten zu untersuchen. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Henrike Heise vom Institut für Physikalische Biologie der HHU und vom Institute for Complex Systems – Strukturbiochemie des FZJ untersuchte zusammen mit Kollegen des japanischen RIKEN-Forschungsinstituts mit Hilfe der Kernspinresonanztomografie die Strukturen verschiedener Stämme der Prionen, die vom N-terminalen Fragment Sup35NM des Hefeprions Sup35p gebildet werden. Vor allem wollten die Wissenschaftler klären, welchen Einfluss Umweltbedingungen oder genetische Faktoren auf die Struktur der Prionen und damit auf ihre spezifischen Eigenschaften wie Infektiosität haben.

Nachdem bereits in früheren Versuchen gezeigt worden war, dass thermodynamische Faktoren wie die Umgebungstemperatur zu verschiedenen Prionenstämmen mit unterschiedlichen Strukturen und Eigenschaften führen können, untersuchten die Forscher in der aktuellen Studie eine Punktmutation, in der eine einzige Aminosäure im Zentrum des fehlgefalteten Bereiches – des Amyloid-Kernbereiches – durch eine andere ersetzt ist. Dieser einzelne Aminosäureaustausch führt dazu, dass das mutierte Protein zwar auch Prionen bilden kann, die sich in ihren Eigenschaften allerdings deutlich von den Prionen des ursprünglichen „Wildtyp“-Proteins unterscheiden. Unabhängige Untersuchungen durch Proteinverdau-Experimente – Protein-abbauende Enzyme „verdauen“ dabei alle nicht zum Amyloidkern gehörenden Bereiche, so dass nur der Kernbereich zurückbleibt – sowie durch Festkörper-Kernspinresonanzspektroskopie zeigten, dass der Amyloid-Kernbereich der Prionen, die vom mutierten Sup35NM-Protein gebildet werden, in einer Region liegt, die im Wildtyp-Prion nicht zum Amyloid-Kernbereich gehört. Weiterhin fand man, dass diese Proteinmutante bereits im ungefalteten Zustand weniger kompakt ist, was letztendlich Auswirkungen auf die Zusammenlagerung der Proteine hat.
 
Schematische Darstellung von Amyloid-Fibrillen mit parallel verlaufenden beta-Faltblättern, wie sie auch in dem untersuchten Prion vorliegen. © HHU / Henrike Heise
Schematische Darstellung von Amyloid-Fibrillen mit parallel verlaufenden beta-Faltblättern, wie sie auch in dem untersuchten Prion vorliegen. © HHU / Henrike Heise


Dies sind wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der Bildung von fehlerhaften und krankmachenden Proteinstrukturen. Auf dieser Grundlage kann es auch möglich sein, neue Therapieansätze zu finden. Neben der Creutzfeld-Jakob-Krankheit ist dies auch für andere neurologische Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz oder Parkinson relevant, da auch diese von fehlerhaft aufgebauten Proteinen verursacht werden, die sich verklumpen und in der Folge Nervenzellen schädigen können.

Quelle: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Literatur:

Yumiko Ohhashi, Yoshiki Yamaguchi, Hiroshi Kurahashi et al.
Molecular basis for diversification of yeast prion strain conformation,
PNAS, 21. Februar 2018; DOI: 10.1073/pnas.1715483115
http://www.pnas.org/content/early/2018/02/20/1715483115


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