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Medizin

01. September 2017 Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern im Wandel

Edoxaban, ein oraler, einmal täglich einzunehmender direkter Faktor-Xa-Inhibitor, ist in Europa zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mindestens einem Risikofaktor sowie zur Behandlung und Sekundärprävention der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen zugelassen (1). Die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 hat gezeigt, dass Edoxaban bei der Prävention von Schlaganfällen/SEE gegenüber Warfarin nicht unterlegen und mit einer signifikant niedrigeren Blutungsrate und einer niedrigeren Rate kardiovaskulär bedingter Todesfälle assoziiert ist (2). Zahlreiche Subgruppenanalysen der Studie bestätigen die konsistente Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin auch bei Hochrisiko-Patienten (3-12).
Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Es ist zudem weltweit eine der Hauptursachen von Schlaganfall, Herzinsuffizienz, plötzlichem Tod und kardiovaskulärer Morbidität (13) Eine gut eingestellte Gerinnungshemmung auf Basis von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) senkt das Schlaganfallrisiko. VKA werden jedoch mit einer Zunahme an schweren und lebensbedrohenden Blutungen (einschließlich intrakranieller Hämorrhagien) sowie einer schlechten Compliance in Verbindung gebracht (14,15). Gemäß der aktuellen ESC-Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern aus dem Jahr 2016 werden Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) gegenüber VKA präferiert, wenn eine orale Antikoagulation begonnen wird (13).  In den letzten Jahren sind zunehmend Studiendaten publiziert worden, die eine breitere Anwendung von NOAKs bei diesen Patienten unterstützen. Dies war Gegenstand eines interaktiven wissenschaftlichen Symposiums von Daiichi Sankyo im Rahmen des ESC-Kongresses 2017. Die Referenten – renommierte Experten auf dem Gebiet thromboembolischer Erkrankungen – haben Edoxaban (LIXIANA®) bereits während der klinischen Entwicklung im Rahmen der unterschiedlichen Studien eingesetzt, sodass sie über langjährige Erfahrung in der Anwendung von LIXIANA® verfügen. Sie gaben einen Überblick über den Stellenwert der NOAKs bei Vorhofflimmern, diskutierten den Einfluss von Patientencharakteristika auf die Wahl eines NOAK und bewerteten, wie die klinischen Daten in den Behandlungsalltag übertragen werden können, um eine bestmögliche Behandlung für die Patienten zu sichern.

Die Rolle der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien

Mit der Verfügbarkeit der NOAKs hat sich das Management von Vorhofflimmern in den letzten Jahren deutlich verändert. NOAKs werden mehr und mehr eingesetzt und aktuell laufen Studien, welche den Einsatz bei kardiovaskulären Interventionen näher untersuchen. Zu den Studien mit Edoxaban zählen unter anderem ENTRUST-AF PCI (The EdoxabaN TReatment VersUS Vitamin K Antagonist in PaTients with Atrial Fibrillation undergoing Percutaneous Coronary Intervention) und ENVISAGE-TAVI AF (The EdoxabaN Versus standard of care and theIr effectS on clinical outcomes in pAtients havinG undergonE Transcatheter Aortic Valve Implantation – Atrial Fibrillation).

Bei der ENTRUST-AF-PCI-Studie werden die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zu einem VKA-Therapieschema an ca. 1.500 VHF-Patienten nach erfolgreicher perkutaner koronarer Intervention mit Stent-Platzierung näher untersucht, und zwar hinsichtlich der Inzidenz von schweren oder klinisch relevanten nicht-schweren Blutungen nach Definition der ISTH (16).  Bei der ENVISAGE-TAVI-AF-Studie werden die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zu einer Therapie mit einem VKA – mit oder ohne Thrombozytenaggregationshemmer – an ungefähr 1.400 VHF-Patienten nach erfolgreicher Transkatheter-Aortenklappenimplantation evaluiert, und zwar hinsichtlich der Netto-Inzidenz unerwünschter klinischer Ereignisse (NACE = net adverse clinical events), definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall, systemischen embolischen Ereignissen, Klappenthrombose und schwerer Blutung (17).  Die noch laufenden Studien könnten die zunehmende Bedeutung der NOAKs bei der Behandlung von VHF- Patienten, die sich einem interventionellen Eingriff unterziehen müssen, bestätigen.

Auswahl des richtigen NOAK für jeden Patienten

Dank der Fortschritte in der oralen Antikoagulation steht eine größere Auswahl an Therapieoptionen bei Vorhofflimmern zur Verfügung. NOAKs werden bei vielen Patienten gegenüber Warfarin präferiert; entscheidend ist aber weiterhin die Wahl einer optimalen oralen Antikoagulation zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern im Sinne eines patientenorientierten Ansatzes (18). Die Kriterien zur Dosisreduktion, die in den klinischen NOAK-Studien untersucht wurden, sollten eingehalten werden. Dabei sind verschiedene Faktoren wie Niereninsuffizienz, Alter, Blutungsrisiko, kardiovaskuläre Komorbiditäten, Schlaganfallrisiko oder Schlaganfall in der Anamnese sowie die Präferenz des Patienten zu berücksichtigen (18,19).

Edoxaban bietet eine einfache Dosierung bei den Indikationen nvVHF und venöse Thromboembolien (VTE) sowie eine unkomplizierte Anwendung: einmal tägliche Dosierung unabhängig von den Mahlzeiten, und dies bei nur geringen Interaktionen mit CYP-abhängigen Arzneimitteln (20-23). Die empfohlene Edoxaban-Dosis beträgt für alle Patienten 60 mg einmal täglich mit Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einem niedrigen Körpergewicht (≤ 60 kg) oder Komedikation mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol. Edoxaban hat gegenüber Warfarin eine überlegene Sicherheit und vergleichbare Wirksamkeit bei der Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit nvVHF gezeigt (2).

Übertragung der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studienergebnisse in die klinische Praxis

ENGAGE AF-TIMI 48 war die bislang größte und längste randomisierte klinische Studie zu einem NOAK bei nvVHF. Verschiedene Subgruppen-Analysen von ENGAGE AF-TIMI 48 haben gezeigt, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei einer Vielzahl unterschiedlicher Patienten, einschließlich Hochrisiko-Subgruppen, konsistent ist. Zu diesen Subgruppen zählen Patienten mit verschiedenen Mustern von Vorhofflimmern, ältere Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, vorherigem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Patienten mit Komedikation mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, erhöhtem Sturzrisiko, vorheriger Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankung, Diabetes sowie Patienten mit aktiver Krebserkrankung (3-12). Die Anwendung der verfügbaren klinischen Studiendaten soll dabei helfen, die am besten geeignete Behandlung für jeden einzelnen nvVHF-Patienten auszuwählen.

Quelle: Daiichi-Sankyo

Literatur:

(1) Fachinformation Lixiana®, Stand Juli 2017.
(2) Giugliano RP et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: 2093-104.
(3) Kato ET et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Elderly Patients With Atrial Fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc. 2016; 5: pii: e003432.
(4) Steffel J et al. Edoxaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2016; 68: 1169-78.
(5) Bohula EA et al. Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Circulation. 2016; 134: 24-36.
(6) Rost NS et al. Outcomes With Edoxaban Versus Warfarin in Patients With Previous Cerebrovascular Events: Findings From ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation- Thrombolysis in Myocardial Infarction 48). Stroke. 2016; 47: 2075-82.
(7) Xu H et al. Concomitant Use of Single Antiplatelet Therapy With Edoxaban or Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation: Analysis From the ENGAGE AF-TIMI48 Trial. J Am Heart Assoc. 2016; 5: pii: e002587.
(8) O'Donoghue ML et al. Edoxaban vs. warfarin in vitamin K antagonist experienced and naive patients with atrial fibrillationdagger. European heart journal. 2015; 36: 1470-7.
(9) Magnani G et al. Efficacy and safety of edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and heart failure: insights from ENGAGE AF-TIMI 48. Eur J Heart Fail. 2016; 18: 1153-61.
(10) Renda G et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2017; 69: 1363-71.
(11) Giugliano RP et al. Efficacy and Safety Outcomes in 8040 Women Compared with 13065 Men with Atrial Fibrillation Treated with Edoxaban vs Warfarin for an Average 2.8 Years. Venice Arrhythmias. 2015.
(12) Fanola CL et al. Efficacy and Safety of Edoxaban in Patients with Atrial Fibrillation and Malignancy: Analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. American Heart Association. 2016.
(13) Kirchhof P et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European heart journal. 2016; 37: 2893-962.
(14) Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Annals of internal medicine. 2007; 146: 857-67.
(15) Massaro A et al. Overcoming global challenges in stroke prophylaxis in atrial fibrillation: The role of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Int J Stroke. 2016; 11: 950-67.
(16) Vranckx P. Edoxaban Treatment Versus Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (ENTRUST-AF PCI). April 2017 ed: ClinicalTrials.gov; 2017.
(17) Daiichi Sankyo Inc. Edoxaban Compared to Standard Care After Heart Valve Replacement Using a Catheter in Patients With Atrial Fibrillation (ENVISAGE-TAVI AF). April 2017 ed: ClinicalTrials.gov; 2017.
(18) Shields AM, Lip GY. Choosing the right drug to fit the patient when selecting oral anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation. Journal of internal medicine. 2015; 278: 1-18.
(19) Savelieva I, Camm AJ. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014; 37: 32-47.
(20) Zahir H et al. Edoxaban administration following enoxaparin: a pharmacodynamic, pharmacokinetic, and tolerability assessment in human subjects. Thromb Haemost. 2012; 108: 166-75.
(21) Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2010; 104: 633-41.
(22) Ogata K et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010; 50: 743-53.
(23) Plitt A, Giugliano RP. Edoxaban: Review of pharmacology and key phase I to III clinical trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014; 19: 409-16.


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