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Medizin

02. Juli 2012 Parkinson: Enzym Pink1 inspiziert Nervenzellen

Zwischen der Parkinson-Krankheit und dem Enzym „Pink1“ wird schon seit Längerem ein Zusammenhang vermutet. Biochemiker der Universität Bonn haben nun mit ihren Kollegen von der Columbia University in New York (USA) die Ursachen entschlüsselt. „Pink1“ fungiert als eine Art Kontrolleur, der die Kraftwerke in den Nervenzellen prüft. Fällt dieser Inspekteur aus, gerät auch die Energieversorgung der Zellen in Gefahr. Die Ergebnisse sind im Journal of Biological Chemistry (Cell Biology and Neurobiology) veröffentlicht, dessen Druckfassung nun vorliegt.

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Im Verlauf der Parkinson-Krankheit sterben allmählich Dopamin-produzierende Nervenzellen in einem bestimmten Gehirnbereich ab. Der Mangel an dem Botenstoff führt schließlich zu den typischen Symptomen der Erkrankung, allen voran dem Muskelzittern. Bereits im Jahr 2004 wurde entdeckt, dass das Enzym „Pink1“ mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang steht. Enzyme sind Proteine, die als Biokatalysatoren bestimmte Stoffwechselvorgänge ermöglichen. „Bei `Pink1´ handelt es sich um ein besonderes Protein, das sich an den Mitochondrien befindet und gleichzeitig an Signalübertragungen im Cytoplasma beteiligt ist“, berichtet Prof. Dr. Wolfgang Voos vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Bonn. Die Mitochondrien sind die „Kraftwerke“, die für die lebende Zelle die notwendige Energie bereitstellen.

Exotischer Transportweg von Pink1

„Die Frage war nun, wo genau Pink1 an den Mitochondrien sitzt und wie es dahin kommt“, sagt der Biochemiker Prof. Voos. Die Forscher der Universität Bonn und der Columbia University in New York (USA) isolierten Mitochondrien aus kultivierten menschlichen Zellen und markierten das Enzym Pink1 mit einem radioaktivem Schwefelisotop. „Damit waren wir in der Lage, den sehr exotischen Transportweg im Detail aufzuklären, den Pink1 von seiner Synthese im Cytoplasma zu seinem endgültigen Wirkungsort im Mitochondrium nimmt“, berichtet der Bonner Biochemiker. Das Protein Pink1 besitzt mehrere verschiedene Teile, die wie Schlüssel zu unterschiedlichen Schlössern, repräsentiert durch bestimmte mitochondriale Proteine, passen. Je nach Stabilität beziehungsweise Energiezustand des jeweiligen Mitochondriums verläuft das Einschleusen von Pink1 über unterschiedliche Wege. Interessanterweise sitzen im Endeffekt trotz der Unterschiede alle Pink1-Moleküle direkt auf der Oberfläche der Mitochondrien und stehen damit in direktem Kontakt zu anderen Proteinen des Cytoplasmas.

Untaugliche Zellkraftwerke werden „verschrottet“

Über diese besondere Reaktivität scheint das untersuchte Enzym direkt die Funktionalität der Mitochondrien zu testen. „Als Resultat dieses speziellen Transportprozesses liegen zwei unterschiedlich lange Versionen von Pink1 vor, deren jeweiliges Mengenverhältnis vermutlich von entscheidender Bedeutung für das Schicksal der Mitochondrien ist“, erläutert Erstautorin Dr. Dorothea Becker, die nun das Forschungsprojekt an der Columbia University weiter verfolgt. „Die beiden verschiedenen Pink1-Versionen dienen höchstwahrscheinlich als Signalgeber für eine Art Qualitätskontrolle der Mitochondrien“, sagt Prof. Voos. Verschiebt sich das Mengenverhältnis der beiden Formen, scheint dies ein Hinweis zu sein, dass das Zellkraftwerk nicht voll funktionsfähig ist. „Pink1 lockt dann andere Enzyme aus dem Cytoplasma an, die dafür sorgen, dass betroffene Mitochondrien verschrottet werden“, so der Biochemiker weiter. Ziel dieser Qualitätskontrolle ist, dass nur Mitochondrien die Arbeit verrichten, die ihre Tauglichkeit unter Beweis gestellt haben.

Führt gestörte Energieversorgung zum Absterben von Nervenzellen?

In früheren Arbeiten hatten die Wissenschaftler bereits untersucht, was passiert, wenn Pink1 gestört ist. Hierfür schalteten sie in Mäusen das Gen stumm, das den Bauplan für das Enzym enthält. „Die Folge war, dass sich dann schadhafte Mitochondrien ansammelten, da sie nicht aus dem Verkehr gezogen wurden“, berichtet Prof. Voos. Letztlich werde dann vermutlich zu wenig Energie für die Zellen bereitgestellt. Das hat offenbar insbesondere Folgen für die besonders empfindlichen Dopamin-produzierenden Nervenzellen, die bei der Parkinson-Krankheit typischerweise absterben. „Mit dieser Arbeit tragen wir zum Verständnis bei, wie die molekulare Brücke zwischen den Mitochondrien und dem Absterben der Gehirnzellen funktioniert“, so der Biochemiker weiter. „Durch ein besseres Verständnis der Grundlagen der Parkinson-Krankheit wird es zukünftig möglich, bessere Therapien für Patienten zu entwickeln.“

Literaturhinweis:
Pink1 and its Δψ-dependent cleavage product both localize to the outer mitochondrial membrane by a unique targeting mode, Journal of Biological Chemistry (Cell Biology and Neurobiology), DOI: 10.1074/jbc.M112.365700

Quelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn


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