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Medizin

30. Juli 2012 Plaque-Psoriasis: TNF-alfa-Inhibitoren zeigen Unterschiede im Immunogenitätsprofil

Biologika haben die Therapie der Plaque-Psoriasis (PsO) in einem erheblichen Maß bereichert. Innerhalb der Gruppe der TNF-alfa-Inhibitoren gibt es jedoch Unterschiede hinsichtlich des immunogenen Profils. Dies wird auch in den S3- Leitlinien, die die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) im vergangenen Jahr aktualisiert hat, thematisiert und für die einzelnen TNF-alfa-Antagonisten das mögliche Auftreten von neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern aufgezeigt. Während die meisten TNF-alfa-Inhibitoren auf monoklonalen Antikörpern basieren, ist Etanercept (Enbrel®) das einzige humane lösliche TNF-alfa-Rezeptorfusionsprotein, dessen Bindungsdomänen für TNF-alfa weitgehend denen der natürlicherweise im Körper vorkommenden TNF-alfa-Rezeptoren entsprechen.

Bei einem Experten-Dialog am Rande der 23. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie erläuterten Professor Michael Sticherling, Erlangen, und Professor Jörg Prinz, München, Hintergründe zur Immunogenität von TNF-alfa-Inhibitoren und die daraus möglicherweise resultierenden Konsequenzen für die Steuerbarkeit der Psoriasis- Therapie im Praxisalltag.

„Biologika wie Etanercept sind nach der S3-Leitlinie zur Therapie bei einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis dann indiziert, wenn die Patienten nicht auf eine andere systemische Therapie angesprochen haben bzw. wenn eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber diesen Substanzen besteht. Haben die Patienten mindestens zwei dieser konventionellen systemischen Vortherapien ohne Erfolg erhalten, sollte möglichst schnell ein Biologikum zum Einsatz kommen“, erläuterte Sticherling. Das Therapieziel bei der Psoriasis ist die langfristige Vermeidung von Hauterscheinungen, wobei insbesondere bei den schwereren Krankheitsverläufen zusätzlich ein Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Komorbiditäten besteht. „Um diese Risiken zu minimieren und um eine Kontrolle der Erkrankung zu erlangen, ist eine kontinuierliche systemische Therapie sinnvoll. Hierin liegt aber auch die Herausforderung für den Dermatologen, der den Schweregrad der Psoriasis richtig einschätzen muss, damit eine adäquate Behandlung eingeleitet werden kann“, so Sticherling.

Unterschiede in der Immunogenität

Therapeutische Proteine wie die TNF-α-Antagonisten besitzen wie jedes Fremdprotein, das in den Körper gelangt, ein immunogenes Potenzial, wobei unterschiedliche Faktoren das Ausmaß der Immunogenität bestimmen. „Zwar hemmen alle TNF-α-Antagonisten den Entzündungsmediator Tumor-Nekrose-Faktor alfa, doch unterscheiden sie sich hinsichtlich Molekülstruktur, Wirkmechanismus und biochemischem Profil. Daraus können Unterschiede in den immunogenen Eigenschaften resultieren“, erklärte Prinz. Etanercept ist das einzige humane lösliche TNF-alfa-Rezeptorfusionsprotein, dessen Bindungsdomänen für TNF-alfa weitgehend denen der natürlicherweise im Körper vorkommenden TNF-alfa-Rezeptoren entsprechen. Etanercept ist nicht mit der Bildung neutralisierender Anti-Drug-Antikörper assoziiert (1). Die anderen TNF-alfa-Inhibitoren wie Infliximab, Adalimumab sowie der IL-12/IL-23-Antagonist Ustekinumab, die zur Psoriasis Behandlung eingesetzt werden, basieren auf monoklonalen Antikörpern und können je nach immunogenem Potenzial die Bildung von neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern hervorrufen (1).

Konsequenzen für die Praxis

Neutralisierende Anti-Drug-Antikörper können die Wirksamkeit vermindern, indem sie zum Beispiel durch Komplexbildung die Elimination des Wirkstoffs aus dem Körper beschleunigen (2). „Abfallende Wirkstoff-Serumspiegel können auf die Bildung von neutralisierenden Anti-Drug Antikörpern hindeuten“, so Prinz weiter. In mehreren klinischen Studien zu Etanercept, Infliximab und Adalimumab wurde untersucht, ob das Auftreten von neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern mit einer verminderten Wirksamkeit dieser TNF-alfa-Inhibitoren korreliert. „Bei Etanercept konnte diese Korrelation nicht gefunden werden und es scheint kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen zu bestehen3. Studien dokumentieren, dass die Anzahl der Patienten mit Anti-Drug-Antikörpern bei Etanercept gering ist und dass keiner der nachgewiesenen Antikörper neutralisierend wirkte (4,5,6), erklärte Prinz.

Langzeittherapie – aber steuerbar

Auch wenn die mittelschwere bis schwere Psoriasis in der Regel eine Langzeittherapie erforderlich macht, kann es zu Situationen kommen, in denen der Patient die Therapie unterbrechen muss, z. B. wenn Operationen oder Impfungen bevorstehen oder eine Schwangerschaft geplant ist. „Etanercept hat eine geringe Halbwertszeit von nur drei Tagen, so dass man bei einem geplanten operativen Eingriff die Psoriasis-Therapie nicht schon Wochen vorher absetzen muss. Neutralisierende Anti-Drug-Antikörper, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit des TNF-alfa-Rezeptors einschränken könnten, wurden nicht beobachtet und die meisten Responder sprechen nach einer Therapieunterbrechung erneut auf Etanercept an“, erklärte Sticherling. Als Beispiel führte der Experte die CRYSTEL-Studie (7) an, die gezeigt hat, dass Etanercept sowohl unter kontinuierlicher als auch unter intermittierender Anwendung zu signifikanten Verbesserungen bei PASI, PGA (Physician Global Assessment) und gesundheitsbezogener Lebensqualität (DLQI) führt.

Für die 54-wöchige, randomisierte Studie wurden die Daten von 711 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis ausgewertet. Eine Teilnehmergruppe erhielt über 54 Wochen kontinuierlich zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept, die zweite Gruppe mit intermittierendem Behandlungsregime erhielt bis zur Woche 12 zweimal pro Woche 50 mg Etanercept, von Woche 13 bis 54 an zweimal pro Woche 25 mg Etanercept intermittierend. Bis zum Studienabschluss trat in beiden Behandlungsarmen kein Wirkverlust des Biologikums auf. Durch die kontinuierliche Therapie mit Etanercept verbesserte sich der PASI nach 54 Wochen um durchschnittlich 67,5%, bei intermittierender Gabe um 58,8%.

Eine post-hoc initiierte Subgruppenanalyse (8) der CRYSTEL-Daten zeigte, dass 187 (83%) der 226 Patienten, die auf die Initialtherapie mit 2 x 50 mg angesprochen hatten (PGA-Wert ≤2), auch nach der Therapiepause auf die Behandlung mit Etanercept wieder ansprachen.

Literaturhinweis:
(1) Moots RJ et al. Differences in biologic dose-escalation, non-biologic and steroid intensification among three anti-TNF agents: evidence from clinical practice, Clin Exp Rheumatol 2011;29:26-34
(2) Wolbink GJ et al. Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:211-215
(3) Fachinformation Enbrel®, Stand August 2011
(4) Dore RK et al. The immunogenicity, safety, and efficacy of etanercept liquid administered once weekly in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp. Rheumatol. 2007;25(1):40-46
(5) de Vries MK et al. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(4):531-535
(6) Arends S et al. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-α blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5):661-668
(7) Ortonne JP et al. Efficacy and safety of continuous versus paused Etanercept treatment in patients with moderate-to-severe psoriasis over 54 weeks: the CRYSTEL study. Expert Rev Dermatol. 2008;3:657-665
(8) Ortonne JP et al. Patients with moderate-to-severe psoriasis recapture clinical response during re-treatment with etanercept. Br J Dermatol. 2009;161:1190-1195

Quelle: Pfizer


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