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Medizin

08. Juni 2018 Positive Ergebnisse aus 2 Phase-III-Studien zu Dupilumab bei mittelschwerem bis schwerem Asthma

Am 21. Mai 2018 wurden im New England Journal of Medicine (NEJM) ausführliche Ergebnisse zweier Phase-III-Studien über den Einsatz von Dupilumab als Prüfsubstanz in der Behandlung des mittelschweren bis schweren Asthmas veröffentlicht. Laut den Ergebnissen dieser Studien senkte Dupilumab das Risiko schwerer Asthmaanfälle (Exazerbationen) signifikant, verbesserte die Lungenfunktion und reduzierte die Abhängigkeit von oralen Kortikosteroiden (OCS). Diese beiden Studien, QUEST und VENTURE, gehören zum zulassungsrelevanten klinischen Studienprogramm zur Prüfung von Dupilumab in der Behandlung von Patienten mit unkontrolliertem Asthma. Die Daten wurden gleichzeitig auf der Internationalen Konferenz der American Thoracic Society (ATS) 2018 vorgestellt.
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Dupilumab zeigte sowohl in QUEST als auch in VENTURE in den gesamten Patientenpopulationen signifikante Verbesserungen der wichtigsten primären und sekundären Endpunkte. Patienten mit schwerem Asthma und höheren Entzündungsmarkern einer Typ-2-Inflammation, wie erhöhte Eosionophilenspiegel im Blut oder exhaliertes Stickstoffmonoxid, profitierten am meisten von der Behandlung mit Dupilumab. Typ-2-Inflammation bei Asthma lässt sich auch anhand anderer Parameter wie beispielsweise einem erhöhten Immunglobulin E (IgE) charakterisieren. Dupilumab blockiert den IL-4/IL-13-Signalweg, der ein zentraler Auslöser von allergischer Typ-2-Inflammation bei Asthma ist, aber auch bei verschiedenen anderen allergischen oder atopischen Erkrankungen eine Rolle spielt.

Dupilumab wird derzeit für die Zulassung in mehreren Ländern einschließlich der USA, Japan und in der Europäischen Union (EU) als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit unkontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma geprüft. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Indikation wurden bislang noch von keiner Zulassungsbehörde beurteilt. In den USA ist der 20. Oktober 2018 das Zieldatum für eine Entscheidung. Dupilumab ist derzeit in mehreren Ländern für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen.

Über LIBERTY ASTHMA QUEST

Die Phase-III-Studie QUEST zeigte, dass eine breite Patientenpopulation, die Jugendliche und Erwachsene einschloss, mit mittelschwerem bis schwerem Asthma (bei denen für den Einschluss in die Studie keine Eosinophilen-Mindestausgangswerte oder sonstige Biomarker-Ausgangswerte vorgeschrieben waren) von der Hinzunahme von Dupilumab zu ihren Standardtherapien profitierte. Dupilumab reduzierte im Vergleich zu Placebo schwere Asthmaanfälle und verbesserte die Lungenfunktion. Verbesserungen der Lungenfunktion waren bereits ab der ersten Messung zwei Wochen nach Erhalt der ersten Dupilumab-Dosis zu beobachten und hielten während der gesamten 52-wöchigen Studie an. Außerdem berichteten die Patienten über eine verbesserte Asthmakontrolle und Lebensqualität, gemessen anhand des aus 5 Punkten bestehenden Asthmakontrollfragebogens - Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) - und Asthma Fragebogens zur Lebensqualität – Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ).

„Ungefähr 20% aller Asthma-Patienten leiden trotz der derzeit zur Verfügung stehenden Therapien unter unkontrollierten mittelschweren bis schweren Symptomen“, sagte Mario Castro, M.D., Alan A. and Edith L. Wolff-Professor of Pulmonary and Critical Care Medicine an der Washington University School of Medicine in St. Louis. „Die im New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnisse aus den Phase-III-Studien zeigen, dass ein Biologikum, das zusätzlich zu Standardtherapien verabreicht wird, das Potenzial besitzt, bei einer breiten Patientengruppe eine bessere Erreichung verschiedener wichtiger Asthma-Therapieziele zu ermöglichen. Dupilumab wurde zur gezielten Hemmung der Signalwege zweier wichtiger Proteine (IL-4 und IL-13) entwickelt, die an der Typ-2-Inflammation beteiligt sind, die bei vielen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma zu unkontrollierten Symptomen beiträgt.“

An der QUEST-Studie nahmen weltweit 1.902 Patienten – 1.795 Erwachsene und 107 Jugendliche – teil. Im Rahmen der 4 Studiengruppen wurden Patienten mit 200 mg alle 2 Wochen (Initialdosis: 400 mg, 2x 200 mg) bzw. 300 mg alle zwei Wochen (Initialdosis: 600 mg, 2x 300 mg) behandelt. Außerdem gab es 2 separate Placebogruppen. Alle Patienten wendeten während der gesamten Studie weiterhin ein inhalatives Kortikosteroid (ICS) in mittlerer oder hoher Dosis und bis zu 2 zusätzliche Medikamente zur Symptomkontrolle an.

Die NEJM-Publikation liefert Daten zu wichtigen Endpunkten, einschließlich der in der untenstehenden Tabelle (Tab. 1) aufgeführten Daten.
 
Tab. 1: QUEST Datenüberblick: 1Ko-primärer Endpunkt, 2Anzahl der Patienten mit FEV1-Messung in Woche 12, *p-Wert <0,001, ±p-Wert (nominal)
QUEST Datenüberblick
Placebo-adjustierte Verminderung der jährlichen
Exazerbationsrate bei schwerem Asthma über 52 Wochen
  200 mg Dupilumab (n=631)
vs. Placebo (n=317)
300 mg Dupilumab (n=633)
vs. Placebo (n=321)
Gesamtpopulation1 48%* 46%*
  200 mg Dupilumab (n=264)
vs. Placebo (n=148)
300 mg Dupilumab (n=277)
vs. Placebo (n=142)
Patienten mit mindestens
300 Eosinophilen/μl
66%±* 67%*
Placebo-adjustierte absolute Veränderung (%) der Lungenfunktion
(gemessen anhand der FEV1) vom Ausgangswert bis Woche 122
  200 mg Dupilumab (n=611)
vs. Placebo (n=307)
300 mg Dupilumab (n=610)
vs. Placebo (n=313)
Gesamtpopulation1 140 mL*
(9%)
130 mL*
(9%)
  200 mg Dupilumab (n=256)
vs. Placebo (n=144)
300 mg Dupilumab (n=266)
vs. Placebo (n=139)
Patienten mit mindestens
300 Eosinophilen/μl
210 mL±
(13%)
240 mL*
(18%)

Während der 52-wöchigen Behandlungsphase war die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (81% in der kombinierten mit Dupilumab behandelten Gruppe und 83% in der kombinierten Placebogruppe). Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug in der kombinierten mit Dupilumab behandelten Gruppe 8% und in der kombinierten Placebogruppe ebenfalls 8%. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Dupilumab öfter auftraten als unter Placebo, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (17% vs. 8%), Rückenschmerzen (4%, beide Gruppen) und Eosinophilie (4% vs. 1%).

Über LIBERTY ASTHMA VENTURE

In der Phase-III-Studie VENTURE waren für die Teilnahme ebenfalls keine Biomarker-Mindestausgangswerte vorgeschrieben. Diese Studie zeigte, dass Erwachsene und Jugendliche mit schwerem, steroidabhängigem Asthma, die zusätzlich zu ihren Standardtherapien Dupilumab erhielten, im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen ihre Einnahme von OCS-Medikationen reduzierten und dabei gleichzeitig ihre Asthmakontrolle verbessern konnten. Unter Dupilumab nahm die OCS-Einnahme in der Gesamtpatientenpopulation um 70% (vs. 42% unter Placebo) und bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten von mindestens 300 Zellen/µl um 80% (vs. 43% unter Placebo) ab. Trotz der verringerten OCS-Dosis sank das Risiko schwerer Asthmaanfälle bei den mit Dupilumab behandelten Patienten und die Lungenfunktion verbesserte sich.

„Bis zu 45% aller Patienten mit schwerem Asthma sind zur Kontrolle ihrer Symptome auf systemische Kortikosteroide angewiesen. Allerdings sollten laut weltweiten Asthma-Behandlungsrichtlinien potentielle Langzeitnebenwirkungen berücksichtigt werden“, erklärte Prof. Dr. med. Klaus Rabe, Leiter der Abteilung für Pneumologie an der LungenClinic Grosshansdorf und Professor für Medizin an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. „In der Phase-III-Studie VENTURE konnte eine Mehrheit der mit Dupilumab plus Standardtherapien behandelten Patienten ihre Einnahme oraler Steroide signifikant senken, und fast die Hälfte der Patienten konnte ihre oralen Steroide vollständig absetzen, wobei ihr Asthma sich trotzdem verbesserte.“
An der 24-wöchigen VENTURE-Studie nahmen 210 Patienten (103 in der Dupilumab-Gruppe und 107 in der Placebogruppe) mit schwerem Asthma teil, die in den sechs Monaten vor ihrer Aufnahme in die Studie regelmäßig eine OCS-Erhaltungstherapie angewendet hatten. Die beiden Studiengruppen erhielten 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen (Initialdosis: 600 mg, 2x 300 mg) bzw. Placebo. Alle Patienten wendeten während der gesamten Studie weiterhin ein hochdosiertes ICS und bis zu zwei zusätzliche Medikamente zur Symptomkontrolle an. Das im Rahmen der Studie verordnete OCS war Prednison oder Prednisolon.

Die NEJM-Publikation liefert Daten zu wichtigen Endpunkten, einschließlich der in den untenstehenden Tabellen (Tab. 2 und 3) aufgeführten Daten.
 
Tab. 2: VENTURE Datenüberblick: 1primärer Endpunkt, *p-Wert vs. Placebo <0,001
VENTURE Datenüberblick
Senkung der OCS-Dosis nach 24 Wochen
  300 mg Dupilumab (n=103) Placebo (n=107)
Gesamtpopulation1 70%* 42%
  300 mg Dupilumab (n=48) Placebo (n=41)
Patienten mit mindestens
300 Eosinophilen/μl
80%* 43%
Anteil an Patienten mit einer Senkung der OCS-Dosis um mindestens 50%
Gesamtpopulation 80%* 50%
Anteil an Patienten, die ihre OCS-Dosis auf unter 5 mg pro Tag senken konnten
Gesamtpopulation 69%* 33%
Tab. 3: VENTURE Fortführung des Datenüberblicks: *Nominaler p-Wert vs. Placebo < 0,001, **Nominaler p-Wert vs. Placebo < 0,005, ***Daten sind in der NEJM-Publikation nicht aufgeführt
VENTURE Fortführung des Datenüberblicks
  Unterschied zwischen 300 mg
Dupilumab (n=103) vs. Placebo (n=107)
(Gesamtpopulation)
Unterschied zwischen 300 mg Dupilumab
(n=48) vs. Placebo (n=41) (Patienten
mit mindestens 300 Eosinophilen/μl)
Veränderung der jährlichen
Exazerbationen bei schwerem
Asthma über 24 Wochen
Senkung um 59%* Senkung um 71%**
Absolute (%) Veränderung der
FEV1 von Baseline bis Woche 24
Verbesserung* um 220 mL
(15%***)
Verbesserung** um 320 mL
(25%***)

Während der 24-wöchigen Behandlungsphase war die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (62% in der mit Dupilumab behandelten Gruppe und 64,5% in der Placebogruppe). Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug in der mit Dupilumab behandelten Gruppe 9% und in der Placebogruppe 6%. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Dupilumab öfter auftraten als unter Placebo, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (9% vs. 4%), Bronchitits (7% vs. 6%), Sinusitis (7% vs. 4%) und Eosinophilie (14% vs. 1%).

Quelle: Sanofi Genzyme/Regeneron

Literatur:

(1) Rabe KF, Nair P, Brusselle G et al.
Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma.
N Engl J Med. 2018 May 21. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29782224
(2) Castro M, Corren J, Pavord ID et al.
Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma.
N Engl J Med. 2018 May 21. doi: 10.1056/NEJMoa1804092
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29782217

 


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