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Medizin

13. Juli 2012 Psoriasis vulgaris: Neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus von Fumarsäureestern

Der Entschlüsselung des Wirkmechanismus von Fumarsäureestern ist eine Tübinger Forschungsgruppe auf der Spur: Neueste Forschungsergebnisse zeigen nun, dass beim Krankheitsbild der Psoriasis vulgaris eine Behandlung mit Fumarsäureestern die Immunantwort von ‚proentzündlich‘ zu ‚antientzündlich‘ umkehren kann. „Unsere neuen Forschungsergebnisse deuten auf einen quasi kausalen Behandlungsansatz der Fumarsäureester hin, auf eine ‚Reprogrammierung‘ des Immunsystems“, stellt der Leiter der Forschungsgruppe, Professor Martin Röcken, fest. Der quasi kausale Wirkmechanismus, der bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Psoriasiskaskade einsetzt, ist ein vielversprechender Ansatz. Möglicherweise schützt die Therapie mit Fumarsäureestern vor neuen Psoriasis-Schüben, indem das Immunsystem einen Immundamm gegen die Psoriasis bildet. „Fumarsäureester werden in der Regel gut vertragen und auch in der Langzeittherapie scheinen kaum schwerwiegende Nebenwirkungen bekannt zu sein“, bewertet Röcken die Therapie mit Fumarsäureestern.

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Fachinformation

Wirkmechanismus der Fumarsäureester

Bereits seit 18 Jahren werden Fumarsäureester zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt, doch bis vor kurzem wusste man noch wenig über ihren Wirkmechanismus. Die Forschungsgruppe um Professor Martin Röcken, Tübingen, stellte nun ihre neuen Daten vor.  Ausgehend von der Umwandlung einer IFN-γ dominierten proentzündlichen Immunantwort in eine Interleukin-4 (IL-4) dominierte antientzündliche Immunantwort fand man heraus, dass die Fumarattherapie auch beim Menschen in vivo IL-4-produzierende T-Helfer-Lymphozyten vom Typ Th2 induziert. Dies ist zurückzuführen auf die Entstehung von dendritischen Zellen des Typs II, die IL-10 anstatt IL-12 und IL-23 produzieren. Zytokine, die für die Differenzierung von T-Helferzellen bei Psoriasis verantwortlich sind, werden demnach durch Zytokine ersetzt, die einen entzündungshemmenden Effekt haben (Abb.).

Es konnte gezeigt werden, dass Fumarsäureester diese Typ II dendritischen Zellen durch eine Glutathion-Depletion induzieren. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Expression von Hämoxygenase-1 (HO-1) und in der Folge zu einer veränderten Zytokinproduktion. In der Literatur wurde bereits verschiedentlich berichtet, dass unter Sauerstoffstress HO-1 induziert wird und dies zum Schutz vor Entzündungen führt. Es gab bereits Evidenz dafür, dass ein Teilmolekül der Hämoxygenase, nachdem sie aktiviert und damit gespalten wurde, in den Zellkern wandert. Röcken konnte erstmals zeigen, wie durch Fumarsäurederivate HO-1 aktiviert wird, in den Zellkern geht und dort selektiv die Expression der IL-23-Untereinheit p19 hemmt – eine Blockade, die eine positive Wirkung auf die Psoriasis zeigt. Zusätzlich stellte man fest, dass die Fumarsäureester die Phosphorylierung von STAT1 und damit auch die Expression des pro-entzündlichen IL-12 hemmen. „Mit Hilfe dieser Molekularanalyse konnte der Wirkmechanismus der Fumarsäureester letztlich heruntergebrochen werden. Fumarsäurederivate scheinen also nicht direkt auf die T-Helferzellen zu wirken, sondern setzen kausal am Anfang der Entzündungskaskade an“, fasst Röcken zusammen.

Abb.: Wirkmodell von Fumarsäureestern. Linke Seite: Systemische Entzündung bei Psoriasis mit Manifestation an Haut und Gefäßen, die Immunantwort ist durch pro-inflammatorische Zytokine geprägt. Rechte Seite: Fumarsäureester induzieren durch eine Glutathion-Depletion dendritische Zellen vom Typ II, die eine antientzündliche Immunantwort mit der Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen hervorrufen. Die Entzündung an Haut und Gefäßen wird reduziert. FAE: Fumarsäureester.
   
Wirkung nicht nur in der Haut, sondern auch im Gefäß

Die Wirkung der Fumarsäureester auf die Gefäße ist wahrscheinlich dem gleichen Wirkprinzip zuzuschreiben: Zentraler Marker für das Metabolische Syndrom, eine der Ursachen für Arteriosklerose, ist das C-reaktive Protein (CRP). IL-17 wiederum ist einer der wichtigsten Faktoren, die für eine Erhöhung des CRP verantwortlich sind. Durch Fumarsäureester kann die Entstehung von IL-17 verhindert werden. Somit können sie zwar nicht akut, aber möglicherweise langfristig vor dem metabolischen Syndrom schützen.

Bedeutung für den niedergelassenen Dermatologen

Der Erklärungsansatz des quasi kausalen Wirkmechanismus über das frühe Eingreifen in die Psoriasiskaskade werfe nun die Frage auf, ob Fumarsäureester die Psoriasis nicht unmittelbar bessern, sondern vielmehr vor neuen Schüben schützen. Das Immunsystem ließe sich demzufolge so präparieren, dass ein Immundamm gegen die Psoriasis aufgebaut würde, jenseits dessen „die Fläche langsam austrocknet“, die Psoriasis sich also beruhigt. Dies könne auch erklären, dass es drei bis fünf Monate dauern kann, bis sich die volle Wirkung zeige, führt Röcken aus. „In der Langzeitbehandlung treten zudem kaum schwerwiegende Nebenwirkungen auf, sind kaum Therapieabbrüche zu verzeichnen. Der normale, mit Fumarsäureester behandelte Patient kann so ein weitgehend gesundes Leben führen“, schließt Röcken seine Erfahrungen mit der Fumarattherapie ab.

Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie zur Psoriasis vulgaris sind Fumarsäureester aufgrund ihres guten Nutzen-Risiko-Profils als First-Line-Systemtherapeutikum für die sichere und wirksame Langzeittherapie der mittelschweren und schweren Psoriasis vulgaris empfohlen. Die Anwendung wird von Ärzten und Patienten als sehr praktikabel eingestuft.

Quelle: biogen


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