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Medizin

19. Juni 2020 Rheumatoide Arthritis: Gute Wirksamkeit von Tofacitinib in der Mono- und Kombinationstherapie

Real-World-Daten (RWD) aus dem klinischen Alltag erlauben praktisch relevante Rückschlüsse auf die langfristige Wirksamkeit, die Sicherheit und Persistenz der verschiedenen Therapieoptionen bei Rheumatoider Arthritis (RA). Unter dem Vorsitz von PD Dr. med. Anja Strangfeld, Berlin, diskutierten Experten anlässlich eines Symposiums* beim diesjährigen Online-Kongress der EULAR (European League Against Rheumatism) den Stellenwert von RWD und die daraus gewonnenen Erkenntnisse zum Einsatz von Januskinase (JAK)-Inhibitoren bei Patienten mit RA. Von den 3 für die RA zugelassenen JAK-Hemmern liegen für Tofacitinib (Xeljanz®) mit Abstand die meisten und zeitlich längsten Real-World-Daten vor. Die für Tofacitinib in klinischen Studien gezeigte gute Wirksamkeit findet sich auch in den RWD wieder.
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Fachinformation
Laut Definition der europäischen Arzneimittelagentur EMA bezeichnen RWD routinemäßig erhobene Daten zum Gesundheitsstatus eines Patienten oder seiner medizinischen Versorgung aus anderen Quellen als aus randomisierten klinischen Studien (RCTs). Die aus der Analyse von RWD abgeleiteten Erkenntnisse werden als Real World Evidence (RWE) bezeichnet (1). Als besonders wichtigen Vorteil von RWD sieht Prof. Dr. Axel Finckh, Genf, Schweiz, die Möglichkeit der längerfristigen Patientenbeobachtung, die ergänzend zu den RCTs sowohl detaillierte Aussagen zum Nutzen-Risiko-Profil einer Substanz als auch zur Persistenz erlauben. Im Gegensatz zu RCTs mit strengen Ein- und Ausschlusskriterien, umfassen RWD die für den Praxisalltag typische, weitaus heterogenere Patientenpopulation. Mit RWE kann laut Finckh evaluiert werden, ob sich Ergebnisse aus klinischen Studien auch in der täglichen klinischen Routine wiederfinden (2). Gesammelt werden RWD u.a. über nationale und internationale Register, wie z.B. das deutsche RABBIT-Register, das SCQM-Register aus der Schweiz oder die europäische JAKPOT-Studie. Insgesamt hat die Real World Evidence die RA-Behandlung laut Finckh stark beeinflusst. Beispielsweise wurde erst durch Real-World-Daten deutlich, dass RA-Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Lymphome aufweisen, was den Stellenwert des Treat-to-Target-Konzeptes unterstreicht (3, 4).
 
Hohe Remissionsraten und Persistenz unter Tofacitinib

 
Unter den 3 für die RA zugelassenen JAK-Inhibitoren Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib liegen für Tofacitinib, das seit 2012 in den USA verfügbar ist, die meisten Real-World-Daten zur Wirksamkeit und Persistenz vor, wie Paul Bird, MD, PhD, Sydney, Australien, deutlich machte. Daten aus RCTs haben gezeigt, dass JAK-Inhibitoren bei RA-Patienten mindestens genauso wirksam sind wie Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren (TNFi) (5). Bird ging der Frage nach, ob sich die Wirksamkeit von Tofacitinib auch anhand von RWD zeigen lässt (6). In eine aktuelle Analyse des australischen Registers OPAL-QUMI waren die Daten von RA-Patienten einbezogen, die eine Therapie mit Tofacitinib ± konventionelle synthetische (cs)DMARDs (n=650) oder biologische (b)DMARDs ± csDMARDs (n=1.300) begonnen hatten, mit einem Follow-Up von ≥ 12 Monaten. Der Anteil der Patienten mit Monotherapie war bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten höher als bei denen mit bDMARDs, mit jeweils steigenden Anteilen im Follow-Up. Die Remissionsraten (gemessen mit dem DAS28 ESR und dem CDAI) waren bei den mit Tofacitinib und bDMARDs behandelten Patienten vergleichbar.

TNFi-Monotherapie vs. TNFi-Kombinationstherapie
 
In einer Analyse des SCQM-Registers wurde die Persistenz von Tofacitinib (n=793), TNFi (n=1.847) und OMAs (biologische DMARDs with other modes of action: Abatacept oder anti-IL6 Wirkstoffe (n=1.338)) – jeweils mit oder ohne csDMARDs – untersucht (7). Nach 3 Jahren war die Persistenz unter TNFi im Vergleich zu Tofacitinib insgesamt signifikant niedriger (HR=1,29; 95%-KI:1,14-1,47). Wie Bird erläuterte, war bei den TNFi das Risiko der Therapieunterbrechung aufgrund mangelnder Wirksamkeit im Vergleich zu Tofacitinib erhöht. Bei Tofacitinib bestand – verglichen mit TNFi oder OMAs – ein erhöhtes Risiko eines Therapieabbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse. Hinsichtlich der Persistenz in der Mono- oder Kombinationstherapie waren Tofacitinib und OMAs vergleichbar, aber niedriger für die TNFi-Monotherapie im Vergleich zur TNFi-Kombinationstherapie (5).
 
Tofacitinib: Sicherheitsprofil im Spiegel von Real-World-Daten und klinischen Studien
 
Mit der Fragestellung, ob RWD hinsichtlich der Sicherheit den Daten aus klinischen Studien entsprechen, befasste sich Joel Kremer, MD, Albany, USA. Im Fokus stehen dabei Ereignisse von besonderem Interesse. In einer integrierten Analyse der Sicherheitsdaten aus den mit Tofacitinib durchgeführten und abgeschlossenen Phase I, II, III und Langzeitextensionsstudien (LTE) wurde gezeigt, dass die Inzidenzen schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), schwerwiegender Infektionen (SIE) sowie Malignomen (außer NMSC (nicht-melanozytärer Hautkrebs)) und Mortalität unter Tofacitinib im selben Bereich lagen wie die von bDMARDs, die Herpes zoster (HZ)-Rate unter Tofacitinib jedoch erhöht war (8). Eine Auswertung des US-amerikanischen CORRONA-Registers gelangt zu ähnlichen Ergebnissen: Auch hier sind die Raten für MACE und SIE sowie Malignome (außer NMSC) von Tofacitinib und bDMARD vergleichbar, aber mit einer höheren HZ-Inzidenz für Tofacitinib (9). Vergleichbare Inzidenzraten zeigten sich auch hinsichtlich der Mortalität (10).

Dosisanpassung
 
Die Inzidenz von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) von Tofacitinib, Adalimumab und MTX wurde in einer Dosis-Vergleichskohorte bei abgeschlossenen Tofacitinib-RCTs bis zu 24 Monaten untersucht. Im Vergleich zu den anderen Therapien wurde unter Tofacitinib kein erhöhtes TVT- oder LE-Risiko beobachtet (11). Ein erhöhtes Risiko für LE und Mortalität zeigte sich in der noch laufenden Studie ORAL Surveillance (Patienten ≥ 50 Jahre mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor) unter Tofacitinib 2 x 10 mg täglich, eine Dosierung, die innerhalb der EU nicht zuglassen ist. Wegen der höheren Rate an LE und Mortalität unter 2 x 10 mg Tofacitinib wurde die Dosis für alle Patienten aus ORAL Surveillance an die in der EU zugelassene Dosierung von 2 x 5 mg Tofacitinib täglich angepasst (12-14). In die Fachinformation von Xeljanz® wurden Warnhinweise für Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko und Patienten > 65 Jahre aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos aufgenommen (15).

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1)    Cave A et al. Clin Pharm Ther. 2019;106:36-39
(2)    Nikiphorou E et al. Nat Rev Rheumatol 2017;13(8):503-510
(3)    Solomon DH et al. Arthritis Rheumatol 2015;67(6):1449-1455
(4)    Baecklund E et al. BMJ 1998;317(7152):180-181
(5)    Fleischmann R et al. Lancet 2017;390:457-468
(6)    Bird P et al. Clin Rheumatol. 2020 Mar 10. doi: 10.1007/s10067-020-05021-7. Online ahead of print.
(7)    Finckh A et al. RMD Open 2020;6:e001174
(8)    Cohen S et al. ACR 2018, Abstract 963.
(9)    Kremer JM, EULAR 2019, Oral presentation OP0028
(10)   Kremer JM et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71(suppl 10):Abstract 2874.
(11)   Mease P et al. EULAR 2018, Poster SAT0243
(12)   XELJANZ (Summary of Product Characteristics). Kent, UK: Pfizer Ltd; Mar 2020.
(13)   ClinicalTrials.gov. NCT02092467 (accessed 6 May 2020)
(14)   Pfizer. Pfizer announces modification to ongoing tofacitinib FDA post-marketing requirement study in patients with rheumatoid arthritis. 2019. https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-  details/2019/Pfizer-Announces-Modification-to-Ongoing-Tofacitnib-FDA-Post-Marketing-
Requirement-Study-in-Patients-with-Rheumatoid-Arthritis/default.aspx (accessed 6 May 2020)
(15)   Fachinformation Xeljanz®, Stand Januar 2020


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