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Medizin

26. September 2018 Rivaroxaban + ASS verbessert Prophylaxe bei Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK und hohem Ischämierisiko

Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) haben trotz Standardprophylaxe mit Thrombozytenaggregationshemmern ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (1). In der Phase-III-Studie COMPASS senkte Rivaroxaban (Xarelto®) + Acetylsalicylsäure (ASS) bei diesen Patienten die Rate von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen vs. ASS allein signifikant um 24% und verbesserte den klinischen Nettonutzen um 20% (p jeweils <0,001) (2). Die Studie wurde wegen überlegener Wirksamkeit vorzeitig beendet. Subanalysen der COMPASS-Studie untermauern den besonderen Nutzen dieses Regimes bei Hochrisikopatienten (2-5). Rivaroxaban ist das erste und einzige NOAK mit einer Zulassung in dieser Indikation. Die Kombination mit ASS stellt einen deutlichen Fortschritt zur bisherigen Standardprophylaxe dar und wird in Deutschland als erstem Land weltweit ausgeboten.
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Fachinformation
Patienten mit KHK oder pAVK als Folge der Atherosklerose haben trotz Standardprophylaxe mit Thrombozytenaggregationshemmern ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (1). Sie benötigen daher einen verbesserten Schutz vor ischämischen kardiovaskulären Ereignissen. Die im August 2018 für Rivaroxaban neu zugelassene Indikation eröffnet Ärzten die Möglichkeit einer verbesserten Prophylaxe vor Schlaganfall, Herzinfarkt und kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK und hohem Risiko für ischämische Ereignisse.

Gute Wirksamkeit im Gesamtkollektiv und in den Subgruppen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse wurden in der internationalen Phase-III-Studie COMPASS untersucht – der bislang größten Studie mit dem Faktor-Xa-Inhibitor (2). „Eingeschlossen waren 27.395 Patienten mit KHK und symptomatischer pAVK, viele von ihnen mit einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse“, berichtet Prof. Dr. Stefan Störk, Würzburg (2). So hatten 62% einen Myokardinfarkt in der Anamnese, 75% Bluthochdruck, 37% Diabetes, 22% leichte bis moderate Herzinsuffizienz und 23% eine eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) (2). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aus Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt, primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen, modifiziert nach ISTH (2)*.

Das jetzt zugelassene Regime aus Rivaroxaban 2,5 mg 2x täglich + ASS 100 mg 1x täglich zeigte sich der alleinigen Gabe von ASS 100 mg 1x täglich bereits zur geplanten Interimsanalyse überlegen, weshalb die Studie vorzeitig beendet wurde (2). Zu diesem Zeitpunkt hat Rivaroxaban + ASS nicht nur die Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunkts gegenüber der ASS-Monotherapie signifikant um 24% gesenkt (4,1% vs. 5,4%; p<0,001), auch die Gesamtsterblichkeit ist unter dem Rivaroxaban-Regime nominell signifikant niedriger gewesen (relative Risikoreduktion 18%, p=0,01), so Störk (2).

Schwere Blutungen waren Störk zufolge unter Rivaroxaban + ASS signifikant häufiger als unter ASS alleine (3,1% vs. 1,9%, p<0,001), traten jedoch insgesamt selten auf (2). Dieses Ergebnis ist bei gleichzeitiger Gabe zweier antithrombotisch wirksamer Substanzen nicht überraschend und es muss im Hinblick darauf interpretiert werden, dass die Berichtskriterien für schwere Blutungen in COMPASS (1) strenger gewählt wurden als nach der Definition der International Society on Thrombosis and Haemostasis ISTH (2). Es wurden somit unter anderem alle Blutungen erfasst, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, unabhängig von deren Dauer (2). Wichtig ist, dass es bei intrakraniellen und tödlichen Blutungen keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gab (2).

Dementsprechend zeigte sich das Rivaroxaban-Regime auch beim klinischen Nettonutzen überlegen und verbesserte diesen Endpunkt gegenüber der ASS-Monotherapie signifikant um 20% (p<0,001) (2). Er war definiert als die Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod einerseits sowie tödlichen Blutungen oder symptomatischen Blutungen in ein kritisches Organ andererseits und setzt somit Kriterien mit vergleichbarer klinischer Relevanz in Beziehung (2).

Hoher Nutzen von Rivaroxaban + ASS bei Patienten mit hohem Risiko und Komorbiditäten

„In COMPASS bot Rivaroxaban + ASS im Gesamtkollektiv einen überlegenen Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen und konnte auch die Gesamtsterblichkeit senken“, resümiert Störk (2). „Darüber hinaus war das Rivaroxaban-Regime auch in Subgruppen gut wirksam (3,6), Patienten mit hohem Risiko profitierten am meisten“, ergänzt Störk (2,3,5). Während die absolute Risikoreduktion für den primären Endpunkt im Gesamtkollektiv der COMPASS-Studie 1,3% betrug (2), waren es bei Patienten mit KHK und gleichzeitiger pAVK 2,7% (3), bei Diabetikern 1,9% (3) und bei nieren- bzw. herzinsuffizienten Patienten 2,0% (2) bzw. 2,4% (5). Ärzte sollten ihre Patienten daher auf das Vorliegen einer Atherosklerose screenen und vor allem jene mit gleichzeitiger KHK und pAVK, Diabetes, leichter bis moderater Herzinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion < 60 ml/min einer Prophylaxe mit Rivaroxaban + ASS zuführen.

Prof. Dr. Harald Darius, Berlin, weist ebenfalls auf diese im klinischen Alltag häufig anzutreffende Risikokonstellationen hin: „Bei Patienten mit chronischer KHK oder pAVK besteht ein hohes Risiko für vaskuläre Ereignisse. Die Prophylaxe mit Rivaroxaban + ASS kann hier von großem therapeutischen Wert sein; dies gilt insbesonders, wenn noch weitere Faktoren wie eingeschränkte Nierenfunktion oder Diabetes das Risiko zusätzlich erhöhen.“

Ein Abgleich mit den Daten des internationalen REACH-Registers zeigt, dass die in COMPASS selektierten Patienten in der klinischen Praxis vorkommen. In REACH sind rund 66.000 Patienten mit einem hohen Risiko für atherothrombotische Erkrankungen erfasst (7). „Eine Anwendung der COMPASS-Einschlusskriterien und -Ergebnisse auf diese Patienten ergab, dass mehr als jeder zweite für die Prophylaxe mit Rivaroxaban + ASS in Frage käme“, erläutert Störk (8). Das kardiovaskuläre Risiko in dieser Gruppe war jedoch höher als in COMPASS (8). „Unter der Annahme, dass die in COMPASS erzielte relative Risikoreduktion übertragbar ist, dürfte der absolute Nutzen der Prophylaxe bei praxisüblichen Patientenkollektiven daher sogar noch höher sein als in der Studie“, schließt Störk.

Bisherige Standardprophylaxe bietet nur unzureichenden Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen

Ebenfalls anhand der Daten des REACH-Registers macht Darius deutlich, wie wichtig eine effektive Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Atherosklerose ist. „Die Ein-Jahres-Inzidenzrate für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen eines atherothrombotischen Ereignisses reicht von 5,3%, wenn lediglich Risikofaktoren für eine Atherosklerose vorliegen, bis zu 21,1%, wenn sich eine Atherosklerose in 2 Gefäßsystemen manifestiert hat" (9). Eine Situation, die im Alltagskollektiv des REACH-Registers auf jeden vierten Patienten mit KHK und auf fast zwei Drittel der Patienten mit pAVK zutrifft (7). „Die derzeitigen Leitlinien empfehlen bei chronischer KHK eine Prophylaxe vorzugsweise mit ASS (10), bei pAVK mit ASS oder Clopidogrel (11)“, so Darius. „Da jedoch selbst unter einer intensivierten Antiplättchentherapie die Inzidenzraten weiterhin rund 5% pro Jahr bzw. 8 bis 11% für einen Dreijahreszeitraum betragen, besteht ein dringender Bedarf an neuen Optionen, um Patienten mit KHK und pAVK besser vor atherothrombotischen Ereignissen zu schützen“, betont Darius (7,12-16). Die Zulassung von Rivaroxaban in dieser Indikation ist daher sehr zu begrüßen.

* Sie umfassten tödliche Blutungen, symptomatische Blutung in ein kritisches Organ, Blutung in einen chirurgischen Bereich mit der Notwendigkeit einer Reoperation sowie alle Blutungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, unabhängig von deren Dauer.

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Bosch J et al. Canadian Journal of Cardiology 2017;33:1027-1035.
(2) Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319-1330.
(3) Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205-218.
(4) Anand SS et al. Lancet 2018;391:219-229.
(5) Branch KR. Rivaroxaban + Aspirin In Patients With And Without Heart Failure And Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. Vortrag auf dem Heart Failure Congress 2018.
(6) Anand SS et al. Lancet 2018;391:219-229.
(7) Bhatt DL et al. JAMA 2006;295:180-189.
(8) Darmon A et al. Eur Heart J 2018;39:750-757a.
(9) Steg G et al. JAMA 2007;297:1197-1206.
(10) Montalescot G et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003.
(11) Tendera M et al. Eur Heart J 2011;32:2851-2906.
(12) CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996;348:1329-1339.
(13) Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015;372:1791-1800.
(14) Scirica BM et al. Lancet 2012;380:1317-1324.
(15) Hiatt WR et al. N Engl J Med 2017;376:32-40.
(16) Bonaca MP et al. Circulation 2013;127:1522-1529.


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