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Medizin

04. April 2013 Schmerzhafte diabetische Polyneuropathie: Hochdosieren oder kombinieren?

Das Management der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (DPNP) kann Ärzte und Patienten vor erhebliche Herausforderungen stellen. Viele Patienten werden durch den neuropathischen Schmerz in ihren Alltagsaktivitäten und in ihrer Lebensqualität gravierend beeinträchtigt und erwarten von einer effektiven Behandlung mehr als eine ausschließliche Reduktion des Schmerzes, berichtete Dr. Uwe Kern, Wiesbaden, im Rahmen eines Pressegesprächs anlässlich des Deutschen Schmerz- und Palliativtages. Wie die EMPATHY*-Studie zeigt, stehen für DPNP-Patienten - neben der Linderung der Schmerzen - insbesondere Verbesserungen der allgemeinen Aktivitäten, des Gehvermögens und des Schlafes im Vordergrund aller therapeutischen Maßnahmen (1).

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Mit dem selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) Duloxetin (Cymbalta®) kann sowohl eine effektive Schmerzreduktion als auch eine Verbesserung der Alltagsfähigkeit erreicht werden. Nach den aktuell gültigen Leitlinien ist Duloxetin neben Pregabalin ein Mittel der ersten Wahl in der medikamentösen Therapie von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie (2,3). Die Ergebnisse der COMBO-DN**-Studie belegen, dass bei Non-Respondern die Kombination beider Wirkstoffe gegenüber einer Hochdosis-Monotherapie keine signifikanten Vorteile bietet.

Zudem ergab die COMBO-DN-Studie, dass eine initiale Monotherapie mit Duloxetin (60 mg/Tag) bei DPNP sowohl in Bezug auf die analgetische Wirkung als auch auf die Verbesserung von Aktivität, Gehvermögen und Schlaf einer Monotherapie mit Pregabalin (300 mg/Tag) signifikant überlegen ist (4).

Mit der weltweit zunehmenden Prävalenz des Diabetes mellitus gewinne auch die DPNP als eine der wichtigen mikrovaskulären Folgeerkrankungen zunehmend an Bedeutung, gab Kern zu bedenken. Charakteristisch für die schmerzhafte diabetische Polyneuropathie ist der von Patienten als brennend, kribbelnd, stechend oder elektrisierend angegebene Schmerzcharakter (5). Als besonders belastend empfinden die Betroffenen die Zunahme der Schmerzintensität in Ruhe oder während der Nacht, so die Erfahrung des Wiesbadener Facharztes für Anästhesie und Allgemeinmedizin.

Die DPNP kann verschiedene Bereiche der Lebensqualität - wie Lebensfreude, Schlaf, Mobilität, Arbeits- oder Freizeitaktivitäten - beeinträchtigen (5). Die typischen Folgen können von sozialem Rückzug, Beeinträchtigung des Sexuallebens bis hin zum Arbeitsplatzverlust reichen, so Kern. Wie die prospektive, nicht-interventionelle EMPATHY-Studie ergab, sind die funktionellen Auswirkungen für viele Betroffene äußerst wichtig. Demnach erhofft sich nahezu jeder dritte Patient von einer Therapie der DPNP eine Verbesserung der allgemeinen Aktivität und jeder vierte eine Verbesserung des Gehvermögens (1).

Wie beginnen?  Die COMBO-DN-Studie gibt Hinweise

Relevante Leitlinien empfehlen vor allem Duloxetin sowie Pregabalin zur First-Line-Therapie von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie. (2,3). Dennoch, so Kern, stelle sich im Praxisalltag häufig die Frage, ob sich bei unzureichendem Ansprechen auf eine Monotherapie in Standarddosierung mit einer Kombination dieser beiden Substanzen eine stärkere analgetische Wirkung erzielen lasse - dies war das primäre Studienziel. Und auch die Frage, welche Substanz in der initialen Monotherapie effektiver ist, sei bislang nicht durch Daten qualitativ hochwertiger, direkter Vergleichsstudien belegt (sekundäres Studienziel). Um hier Licht ins Dunkel zu bringen, wurde die COMBO-DN-Studie durchgeführt (4). Mit insgesamt 804 randomisierten und behandelten Patienten handelt es sich um die größte jemals durchgeführte multizentrische, randomisierte, doppelblinde Kombinationsstudie mit Duloxetin und Pregabalin bei DPNP. Die Studie bestand aus zwei jeweils achtwöchigen Abschnitten. In der ersten Phase erhielten alle Patienten eine Monotherapie mit Duloxetin (60 mg/Tag) oder Pregabalin (300 mg/Tag); in der zweiten Phase wurden ausschließlich die Non-Responder, also die Patienten mit einer Schmerzreduktion von weniger als 30%, weitergeführt und intensiviert behandelt.

Während der initialen Monotherapie-Phase in Standarddosierung zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Duloxetin (60 mg/Tag) gegenüber der Behandlung mit 300 mg Pregabalin täglich: Sowohl vier als auch acht Wochen nach Therapiebeginn wurde in der Duloxetin-Gruppe eine signifikant stärkere Reduktion des durchschnittlichen 24-Stunden- Schmerzscores ermittelt (p = 0,007 bzw. p < 0,001). Auch in Bezug auf die Responderraten zeigte sich der Vorteil von Duloxetin: Am Ende der achtwöchigen Initialphase hatten 52,0% der mit Duloxetin (60 mg/Tag) behandelten Patienten eine Schmerzreduktion um ≥ 30% erreicht (Pregabalin: 36,9%; p ≤ 0,001). Bei 40,3% gingen die Schmerzen sogar um ≥ 50% zurück (Pregabalin: 27,8%; p ≤ 0,001). Die Überlegenheit von Duloxetin beschränkte sich nicht nur auf die analgetische Wirkung, sondern äußerte sich auch in einer im Vergleich zu Pregabalin stärker ausgeprägten Verbesserung der allgemeinen Aktivität, des Gehvermögens und des Schlafes (4).

Kein signifikanter Vorteil einer Kombinationstherapie

Die zweite Phase der COMBO-DN-Studie sollte zur Klärung der Frage beitragen, ob initale Non-Responder von einer Kombinationstherapie mit Duloxetin (60 mg/Tag) und Pregabalin (300 mg/Tag) besser profitieren als von einer Monotherapie in maximaler Dosis von Duloxetin (120 mg/ Tag) bzw. Pregabalin (600 mg/Tag). Die Reduktion des durchschnittlichen 24-Stunden-Schmerzscores fiel für beide Strategien ähnlich aus. Sowohl vier als auch acht Wochen nach Beginn der intensivierten Behandlungsphase gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den gepoolten Daten der beiden Hochdosis-Monotherapie-Gruppen und der Kombinationsgruppe. Beide Substanzen wurden in Standarddosierung wie auch in der maximal zugelassenen Dosierung im Allgemeinen gut vertragen, wobei Duloxetin (60 mg/Tag) seltener zu Benommenheit führte als Pregabalin in einer Standarddosis von 300 mg/Tag (7,2 vs. 15,1%; p < 0,001), während Pregabalin seltener zu Übelkeit führte (14,2 vs. 6,5%; p < 0,001). Die Verträglichkeit wurde auch bei Kombination der Wirkstoffe nicht negativ beeinträchtigt.

Fazit für die Praxis

Die COMBO-DN Studie zeigte, dass bei DPNP-Patienten, die unter 60 mg Duloxetin täglich oder 300 mg Pregabalin täglich nach acht Wochen keine ausreichende Schmerzreduktion erreicht haben, die Kombination beider Wirkstoffe gegenüber einer Hochdosis-Monotherapie keine signifikanten Vorteile bietet. Auf der Basis der COMBO-DN-Daten kann es sinnvoll sein, DPNP-Patienten zunächst mit 60 mg Duloxetin täglich zu behandeln. Neben den Schmerzen kann Duloxetin auch die allgemeine Aktivität, Gehvermögen und Schlaf verbessern.

* EMPATHY = A 6-month, prospective observational study to Evaluate patient relevant outcoMes. Correlation of physician and PAtient assessment and corresponding treatment patterns in patients with painful diabetic neuropaTHY

** COMBO-DN = COmbination vs Monotherapy of pregaBalin and dulOxetine in Diabetic Neuropathy

Literaturhinweise:

(1) Schneider E et al. European J Pain 2011; 5 (Suppl 1): T266.
(2) http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_neuro/index_html.
(3) Attal N et al. Europ J Neurology 2010; 17: 1113-1123.
(4) Wilhelm S et al. Oral presentation at 48th Annual Meeting of EASD, Berlin, October 02, 2012; Diabetologia 2012; 55 (Suppl 1): S48.
(5) Galer BS et al. Diabet Res Clin Pract 2000; 47: 123-128.

Quelle: 1. Pressegespräch von Lilly Deutschland: „Hochdosieren oder kombinieren? Neue Erkenntnisse zur Therapie mit Duloxetin bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie“ anlässlich des 24. Deutschen Interdisziplinären Schmerz- und Palliativkongresses, Frankfurt, 7. März 2013.


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