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Medizin

27. November 2019 Schweres Asthma: Optimaler Einsatz von Biologika verbessert Therapieergebnisse

„Mit dem optimalen Einsatz von Biologika lassen sich bei Patienten mit schwerem Asthma die Therapieergebnisse verbessern. Die Einführung von Dupilumab hat dabei die therapeutischen Optionen erweitert und es gibt heute mehr Möglichkeiten, die richtige Therapie für den richtigen Patienten auszuwählen“, erklärte Prof. Dr. Roland Buhl, Mainz, im Rahmen eines wissenschaftlichen ADVENT-Symposiums in München und ergänzte: „Orale Kortikosteroide (OCS) haben dagegen angesichts ihrer Nebenwirkungen insbesondere in der Langzeittherapie erheblich an Bedeutung verloren. Biologika sollten heute vor OCS erwogen werden.“ Die Veranstaltung war mit insgesamt acht Fortbildungspunkten – vergeben durch die Landesärztekammer Bayern – zertifiziert.„Dies unterstreicht die Qualität der Veranstaltung“, betonte Prof. Dr. Klaus F. Rabe, Großhansdorf.
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Etwa 3-10% der Asthmapatienten sind von schwerem Asthma betroffen (1). Für diese Patienten sieht die aktuelle GINA-Leitlinie orale Kortikosteroide (OCS) als letzte Option nur noch dann vor, wenn mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide in Kombination mit langwirksamen Bronchodilatatoren (LABA und/oder LAMA) und Biologika keine ausreichende Kontrolle zu erreichen ist. Es wird dabei explizit auf die Nebenwirkungen der systemischen Steroidtherapie hingewiesen (1). Buhl betonte, dass hierzulande trotzdem 39% der Patienten mit schwerem Asthma mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden (2).

Typ-2-Inflammation bei schwerem unkontrolliertem Asthma

Über 80% der Asthmapatienten in Deutschland leiden an einem Asthma, dem eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt (2). Klinische Biomarker der Typ-2-Inflammation bei Asthma sind erhöhte Werte an Eosinophilen im Blut (≥ 150 µl) und/oder Eosinophile im Sputum ≥ 2% und/oder erhöhte FeNO-Werte (fractional exhaled nitric oxide ≥ 20 ppb) und/oder klinisch Allergen getriebenes Asthma (1). „Bei der Bestimmung dieser Biomarker muss berücksichtigt werden, dass orale Kortikosteroide die Werte erniedrigen können. Die Messung sollte deshalb bei möglichst niedrigen OCS-Dosen durchgeführt werden“, erklärte Buhl.

Die Typ-2-Inflammation ist das gemeinsame pathophysiologische Dach einer Reihe verschiedener Asthma-Phänotypen. Hierzu zählen eosinophiles Asthma, allergisches Asthma sowie Mischformen (3). Patienten mit einem Asthma mit Typ-2-Inflammation leiden darüber hinaus häufig gleichzeitig unter weiteren Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt. Dazu gehören beispielsweise die atopische Dermatitis, die allergische Rhinitis sowie die chronische Rhinosinusitis mit oder ohne Nasenpolypen (4).

Dupilumab adressiert die Typ-2-Inflammation

Zur Therapie von schwerem Asthma waren bisher Biologika verfügbar, die die Signalwege von Interleukin (IL)-5 oder IgE hemmen. Seit Mai 2019 stellt Dupilumab eine neue andersartige Therapieoption dar. Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der die Signalwege von IL-4 und IL-13 inhibiert – den Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation.
Dupilumab ist indiziert als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder erhöhtes FeNO, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist (5).

Signifikant reduzierter OCS-Bedarf unter Dupilumab

Rabe betonte: „Ziel der Asthmatherapie ist eine klinische Verbesserung der Patienten.“ Dieses Ziel kann mit Dupilumab vielfach erreicht werden: Unter dem Antikörper besserte sich die Lungenfunktion sowie Lebensqualität der Patienten, gleichzeitig ging die Exazerbationsrate zurück (6, 7). „Besonders wichtig ist aus meiner Sicht dabei, dass dies in vielen Fällen trotz einer Verminderung der OCS-Dosen bzw. sogar trotz des vollständigen Absetzens der OCS möglich war“, unterstrich Rabe.

So konnten in der VENTURE-Studie mehr als die Hälfte der Teilnehmer mit erhöhten Eosinophilen-Werten (≥ 150/µL), die 300 mg Dupilumab als Add-on-Therapie erhielten, in Woche 24 vollständig auf orale Kortikosteroide verzichten. Durchschnittlich nahm der Bedarf an oralen Kortikosteroiden um rund 76% ab (vs. 47% unter Placebo, LS Mean change) (6).

Die VENTURE-Studie schloss 210 Patienten mit schwerem Asthma ein, die zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden plus einem weiteren Arzneimittel zur Erhaltungstherapie auf orale Kortikosteroide angewiesen waren. Bereits nach der ersten Dosis Dupilumab (300 mg) war bei Patienten mit erhöhten Eosinophilen-Werten (≥ 150/µL) die Einsekundenkapazität vor Bronchodilatation (präBD FEV1) nach 2 Wochen um etwa 160 mL angestiegen (6). Über die gesamte Studiendauer von 24 Wochen konnte bei diesen Patienten eine Verbesserung um 220 mL im Mittel gegenüber Placebo erreicht werden (6). Unter Dupilumab traten darüber hinaus signifikant weniger schwere Exazerbationen auf (6).

Deutliche Reduktion von Exazerbationen

Rabe präsentierte außerdem die Ergebnisse der großen Phase-III-Studie QUEST, in die 1.902 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem unkontrolliertem Asthma eingeschlossen waren. Sie erhielten zusätzlich zur Standardtherapie Dupilumab (200 mg bzw. 300 mg) oder Placebo (8). Nach 52 Wochen konnte bei Patienten mit hochdosiertem ICS und einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendetem Arzneimittel, die eine erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut (≥ 150/µL) beziehungsweise erhöhtes FeNO (≥ 25 ppb) aufwiesen, die Rate an schweren Exazerbationen unter Dupilumab 200 mg im Vergleich zu Placebo um 55 beziehungsweise 69% im Mittel reduziert werden, gleichzeitig kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (7, 8).
Dupilumab wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigste unerwünschte Wirkung in den Studien war ein Erythem an der Injektionsstelle (5, 6, 8):

Dupilumab im Typ-2-Inflammationskontext

Viele Patienten mit Asthma leiden aufgrund der gemeinsamen ursächlichen Typ-2-Inflammation auch an komorbiden Erkrankungen wie atopischer Dermatitis, Allergien oder chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen. Häufig finden sich bei diesen Betroffenen auch erhöhte Biomarker wie IgE und Eosinophile, die ebenso auf Begleiterkrankungen wie Allergien hinweisen können. So individuell das Ansprechen einer systemischen Therapie ist, so kann sich die Behandlung auch auf die anderen Begleiterkrankungen der Typ-2-Inflammation ausdehnen. Um herauszufinden, ob sich ein Patient für eine Therapie mit Biologika qualifiziert, rief Buhl dazu auf, das German Asthma Net (www.german-asthma-net.de) zu nutzen, das auf seiner Internetseite eine strukturierte Indikationsprüfung bietet. „Die Ergebnisse geben Sicherheit im Verordnungsalltag“, so Buhl. Weiterhin bleibt bei Asthma die Auswahl zwischen verschiedenen Biologika. Umso wichtiger erscheint vor diesem Hintergrund die Bestimmung des Phänotyps, beispielsweise durch den FeNO-Wert oder bei sehr hohen Eosinophilen, die Berücksichtigung der Begleiterkrankungen wie atopischer Dermatitis und schwerer perennialer Allergie um möglichst zielgerichtet behandeln zu können und das Risiko für Therapieversagen zu minimieren, ergänzte Buhl.

„Die Entscheidung über eine geeignete Therapie sollte weiterhin gemeinsam mit dem Patienten nach dessen Bedürfnissen bestimmt werden. Dabei spielen Themen wie Selbstinjektion und Therapieintervalle ebenso eine wichtige Rolle“, ergänzte Lommatzsch die Diskussion bei dem wissenschaftlichen Symposium. Die Frage, wann eine Therapie erfolgreich ist, entscheide der Patient ebenso gemeinsam mit dem Arzt, schloss Lommatzsch.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1) Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma management and prevention, 2019. Available from www.ginasthma.org
(2) Buhl et al. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199: A1332.
(3) Ray AL Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015; 308(2): L130-40.
(4) Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50.
(5) Fachinformation Dupixent®, Stand August 2019.
(6) Rabe KF et al. N Engl J Med 2018; 378(26): 2475-2485.
(7) Pavord I et al. Poster #0853; EAACI Kongress, 26.- 30. Mai 2018, München.
(8) Castro M et al. N Engl J Med 2018; 378(26): 2486-2496.


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