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Medizin

17. Mai 2018 Spinale Muskelatrophie: Kostenfreier Gentest für niedergelassene Pädiater und Neurologen verfügbar

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwerwiegende neurodegenerative, autosomal-rezessive Erkrankung (1) und gehört ohne Behandlung zu den häufigsten genetisch bedingten Todesursachen bei Säuglingen und Kleinkindern. Mit dem Wirkstoff Nusinersen (Spinraza®) ist mit der Zulassung im Mai 2017 die 5qassoziierte SMA erstmals gezielt behandelbar geworden (2). Aufgrund der zum Teil schnellen Progredienz der Erkrankung und der nun verfügbaren Therapieoption kommt einer frühzeitigen Diagnose eine große Bedeutung zu. Ein Gentest, der ab sofort kostenfrei niedergelassenen Pädiatern und Neurologen zur Verfügung steht, kann einen Verdacht auf SMA frühzeitig bestätigen. Die Ergebnisse liegen in der Regel innerhalb einer Woche vor.
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Fachinformation
Aufgrund der zum Teil unspezifischen Symptome ist SMA – insbesondere bei der oftmals später einsetzenden und weniger progredienten Verlaufsform – nicht immer leicht zu diagnostizieren bzw. von anderen Erkrankungen abzugrenzen. Wichtige Kennzeichen sind eine fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie, vorwiegend in den proximalen Gliedmaßen. Viele Patienten erreichen niemals motorische Meilensteine wie beispielsweise das Heben des Kopfes, freies Sitzen, Stehen oder Gehen (3). Durch den Einsatz von Nusinersen können SMA-Patienten motorische Meilensteine und eine Verbesserung der Muskelfunktion erreichen, die bei einem unbehandelten Krankheitsverlauf bislang nicht
beobachtet werden konnten (4).

Geringe Probenmenge benötigt

Voraussetzung für den Zugang zu einer adäquaten Therapie bleibt die korrekte Diagnose der Erkrankung. Bei Verdacht auf SMA gelten molekulare Gentests als diagnostischer Standard (5). Der Gentest von Archimed Life Science kann schnell eingesetzt werden: Nur wenige Tropfen
Blut werden hierfür auf eine Trockenfilterkarte aufgetragen und zur Analyse an das Unternehmen gesendet. Die geringe Probenmenge eignet sich für Jugendliche und Erwachsene, aber auch für Säuglinge und Kleinkinder. Das Analyseergebnis liegt in der Regel binnen einer Woche vor, sodass im Falle eines positiven Befundes eine sofortige Überweisung an ein SMA-Behandlungszentrum erfolgen kann. Eine laufend aktualisierte Übersicht stellt die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM e.V.) bereit: http://bit.ly/SMA-DGM. Bei negativem Befund erfolgt eine Empfehlung zur weiteren
differenzialdiagnostischen Abklärung.

Der Test kann über das Wiener Labor Archimed Life Science GmbH angefordert werden: Im Internet auf www.sma-diagnostics.com oder telefonisch zwischen 8 und 16 Uhr unter 0800-4430420.

Lange Zeit bis zur Diagnose

Eine kürzlich von Biogen in den USA durchgeführte Umfrage bei Eltern und Ärzten ergab, dass die Erkennung der Symptome einer SMA und die Diagnosestellung zahlreiche Besuche bei Pädiatern und weiteren Fachärzten erforderte (6). Der SMA-Gentest kann bei einem Verdacht die Zeit bis zu einer Diagnose beschleunigen, so dass die Zeit bis zu einer gesicherten Diagnose erheblich verkürzt werden kann und Patienten und Angehörige nicht länger Ungewissheit haben.

Niedergelassene Pädiater und Neurologen können kostenlos bei Archimed Life Science Testkits anfordern und die Analyse durchführen lassen. Für eine einfache und rasche Anforderung von Testkits und Befundübermittlung steht Ärzten das Archimed Life Science Webportal zur Verfügung. Hier können die Einsender- und Patientendaten bereits vorab einer Trockenblutkarten-ID zugeordnet werden. Die Testkits enthalten eine Filterkarte zum Auftropfen von Blut, eine Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz und Anweisungen zum Trocknen des Bluts sowie einen Briefumschlag zur Einsendung der Filterkarte und der unterschriebenen Einverständniserklärung an das Labor. Nach Eintreffen der Probe erhalten die Einsender eine E-Mail von Archimed zwecks Bestätigung des Probeneingangs. Liegt der Befund nach etwa einer Woche vor, so werden die Einsender darüber per E-Mail informiert. Befunde können von dem Archimed Life Science Webportal heruntergeladen werden. Ohne Anmeldung erfolgt die Befundübermittlung per Post. Der kostenlose Test wird aus Compliance-Gründen Krankenhäusern und SMA-Behandlungszentren nicht angeboten.

Einsatz von Nusinersen bei SMA

Der SMA zugrunde liegt ein Defekt des SMN1-Gens, das für die Produktion des für Motoneuronen überlebenswichtigen SMN-Proteins (Survival of Motor Neuron) verantwortlich ist. Infolge des fehlenden SMN-Proteins gehen Motoneuronen im Rückenmark zugrunde. Unbeeinflusst bleiben Kognition und Schmerzempfinden der Patienten (7,8).

Nusinersen greift in das Splicing  und somit in die Transkription eines paralogen Gens des SMN1-Gens ein, dem SMN2-Gen. Der Mensch besitzt zwischen 0 und 8 Kopien dieses SMN2-Gens. Da jede dieser Kopien ca. 10% funktionales Protein bilden kann, stellt die Kopienzahl einen wichtigen Prädiktor für den Schweregrad ohne Behandlung dar: Patienten mit vielen SMN2-Kopien zeigen meist einen milderen Verlauf (9). Durch den Einsatz von Nusinersen kann die Produktion von vollständigem und funktionsfähigem SMN-Protein erhöht werden, wodurch das Überleben der Motoneuronen im Rückenmark sichergestellt wird (4). Die Applikation erfolgt intrathekal mittels Lumbalpunktion in den Liquorraum des Wirbelkanals der Wirbelsäule (2).

Bei der schweren, infantilen Form der SMA zeigen die Patienten in der Regel bis zum sechsten Lebensmonat erste Symptome. Hier führt die Erkrankung durch ein zunehmendes respiratorisches Versagen und ein kontinuierliches Fortschreiten der allgemeinen Schwäche unbehandelt in der Regel zum frühzeitigen Tod. Die später einsetzende SMA hat einen milderen Verlauf und macht sich dadurch manchmal erst im Jugend- oder Erwachsenenalter bemerkbar. Doch auch bei diesen adulten Patienten hat die Erkrankung oft tiefgreifende Auswirkungen und verschlechtert sich aufgrund des progredienten Verlaufs zunehmend.

Diagnose der SMA

Der Gentest bildet einen wichtigen Baustein für die Versorgung von Patienten mit SMA und kann die Zeit bis zur Diagnose potenziell verkürzen. Das Unternehmen Archimed Life Science hat dabei viele Jahre Erfahrung in der Umsetzung von Gentests per Trockenblut, beispielsweise bei der genetischen Diagnose von Morbus Pompe. Die genetische Diagnostik beruht im ersten Schritt auf der Bestimmung der Anzahl der SMN1-Deletionen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR). Im Falle des Nachweises von Deletionen beider Allele ist die 5q-SMA bestätigt. Wird eine SMN1-Deletion nachgewiesen, erfolgt eine DNA3 Sequenzierung der Patientenprobe (10). Der Nachweis von krankheitsverursachenden Mutationen auf der zweiten SMN1-Kopie würde ebenfalls die Verdachtsdiagnose bestätigen. Bei bestätigter 5q-SMA-Diagnose erfolgt eine Bestimmung der SMN2-
Kopienzahl mittels qPCR.

Neben der Zahl der SMN1-Genkopien wird auch die Zahl der SMN2-Genkopien ermittelt, da diese Aussagen zur Prognose zulassen. Bleiben die Gentests negativ, kann in sehr seltenen Fällen eine 5q-SMA vorliegen, die durch SMN1-Punktmutationen oder anderen kleinen SMN1-Mutationen auf beiden SMN1-Allelen bedingt ist. Bei allen Fällen mit einem negativen 5q-SMA-Befund ist eine weitergehende Abklärung notwendig, da von einer schweren Erkrankung als Auslöser für die Symptome auszugehen ist (10). Eine der häufigeren Ursachen ist dann jedoch bereits abgeklärt.

Bei Patienten mit schwerer infantiler SMA kommt die gesamte umfangreiche Differenzialdiagnose des hypotonen Säuglings („floppy infant“) in Betracht. Bei anderen Patienten werden in erster Linie Erkrankungen des peripheren Nervensystems wie Myopathie, Neuropathie und neuromuskuläre Störungen berücksichtigt. Im Erwachsenenalter kommen Erkrankungen wie die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) in
Frage (5).

Quelle: Biogen

Literatur:

(1) Lunn MR, Wang CH. Lancet 2008; 21; 371(9630): 2120-2133.
(2) Fachinformation Spinraza®, Stand: November 2017.
(3) Faravelli I et al. Nat Rev Neurol. 2015; 11(6): 351-359.
(4) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Summary of opinion (initial authorisation); 21 April 2017; EMA/181654/2017.
(5) Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Muscle Nerve 2015; 51(2): 157-167.
(6) https://care.togetherinsma.de/de_DE/home/introduction-to-sma/diagnosis.html, zuletzt aufgerufen am 11. Mai 2018.
(7) von Gontard A et al. Neuromuscul Disord. 2002; 12(2): 130-136.
(8) Battista V et al. Understanding Spinal Muscular Atrophy (SMA); Cure SMA Care Series; Stand: August 2016.
(9) Fallini C, Bassell GJ, Rossoll W, Brain Res 2012; 26(1462): 81-92.
(10) Cuisset JM, Estournet B. Rev Neurol (Paris) 2012; 168(12): 902-909.


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