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Medizin

12. Juni 2019 Stress: Molekularer Schalter im Tiermodell identifiziert

Ein internationales Forschungsteam hat herausgefunden, dass die Regeneration von Zellen im Darm der Fruchtfliege Drosophila durch den Transkriptionsfaktor Ets21c beeinflusst wird. In einem gemeinsamen Projekt unter der Leitung von Prof. Dr. Mirka Uhlirova kooperierte das Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD der Universität zu Köln mit dem Labor von Dr. Tony Southall am Imperial College London zu den genetischen Grundlagen des bekannten Modellorganismus. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift „Cell Reports“ veröffentlicht.
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Das Überleben und die Fitness von multizellulären Organismen wie der Fruchtfliege hängen auch von ihrer Fähigkeit ab, ihre Gewebe ständig zu erneuern. Das ist besonders wichtig für Gewebe, die dauerhaft Umwelteinflüssen ausgesetzt sind und von ihnen herausgefordert werden – wie beispielsweise das Epithel an der Innenseite unseres Verdauungstrakts. Das Darmepithel ist hauptsächlich für die Nährstoffaufnahme und -verdauung verantwortlich, dient aber auch als selektive Barriere, die Krankheitserreger und toxische Substanzen daran hindert, in den Körper einzudringen.

Besseres Verständnis für Stressresistenz

Uhlirova erklärt: „Der Darm erneuert sich durch Stammzellen, die sich vermehren und differenzieren. So erhalten sie während der gesamten Lebensdauer eines Organismus die Funktion und Integrität des Gewebes. Schleichen sich Fehlfunktionen in die Stammzellen ein, funktioniert dieser Prozess nicht mehr reibungslos. Gewebe können degenerieren oder Krebs kann sich entwickeln.“ Die Studie eröffnet neue Einblicke in die molekularen Grundlagen dieser regenerativen Prozesse sowohl unter günstigen als auch unter Stressbedingungen. Dadurch können die Wissenschaftler das Verhältnis von Stressresistenz und Langlebigkeit eines Organismus besser verstehen.

Erhöhte Protein Ets21c-Konzentration

In diesem Verhältnis spielen Transkriptionsfaktoren eine besondere Rolle. Dies sind Proteine, die direkt an die DNA binden und die Expression spezifischer genetischer Informationen bestimmen. In dem Experiment war das Protein Ets21c erhöht aufzufinden, wenn die Fruchtfliege in einer Belastungssituation war, etwa bedingt durch Stress, bakterielle Infektionen oder Alterung. Wieso die Fliege diesen Transkriptionsfaktor in einer solchen Situation hochregulierte, blieb jedoch ein Rätsel. Dr. Juliane Mundorf von der Arbeitsgruppe Uhlirovas bei CECAD und ihre Kollegen schalteten daher die Funktion von Ets21c entweder in der gesamten Fruchtfliege oder gezielt in Stamm- oder differenzierten Zellen des Darmepithels ab, um die Wechselwirkung zwischen Stress und dem Protein zu erforschen. Überraschenderweise entwickelten sich die Fliegen ohne Ets21c normal und lebten sogar länger als die Kontrollorganismen, bei denen der Transkriptionsfaktor nicht ausgeschaltet war – jedoch nur unter „stressfreien“ Bedingungen. „Sobald die genetisch veränderten Fliegen Stress ausgesetzt wurden, zeigte der Ets21c-Mangel seine dunkle Seite“, sagt Mirka Uhlirova. „Fliegen ohne Ets21c starben unter Stress viel schneller. Das Darmgewebe erwachsener Fliegen benötigt also Ets21c, um sich zu regenerieren und Stresstoleranz auszubilden.“

Zu viel Ets21c beschleunigt Alterungsprozess

Die Autoren haben gezeigt, dass Ets21c die ständige Erneuerung des Darmepithels fördert, indem es die Vermehrung von Stammzellen anregt und den Abbau älterer Zellen koordiniert. Außerdem stellte sich heraus, dass der Transkriptionsfaktor mit der Lebensdauer der Fliege zusammenhängt. Uhlirova erklärt: „Während ein Verlust von Ets21c die Erneuerung verlangsamt – was für die Lebensdauer von Vorteil sein kann – macht es die Fliegen anfälliger für Stress, da sie das beschädigte Gewebe nicht regenerieren können. Zu viel Ets21c hingegen beschleunigt den Gewebeumsatz, was zu Überwucherung und vorzeitiger Alterung führt.“

Kontrollmechanismus identifizieren

Der Transkriptionsfaktor Ets21c und das Signalnetz, in dem es arbeitet, sind evolutionär von Fliegen zu Säugetieren erhalten geblieben. Das bedeutet, dass Stresssignalwege, an denen Transkriptionsfaktoren vom Typ Ets beteiligt sind, auch beim Menschen die Erneuerung im Epithelgewebe steuern könnten. In zukünftigen Studien wollen die Wissenschaftler die Mechanismen genauer untersuchen, die das Niveau und die Aktivität von Ets21c kontrollieren. Außerdem wollen sie herausfinden, ob auch andere Gewebe neben dem Darm den Transkriptionsfaktor benötigen, um sich zu regenerieren und auf Stress zu reagieren.

Quelle: Universität zu Köln


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