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Medizin

19. April 2018 TRIBUTE-Studie: Evidenz für die Dreifach-Therapie bei COPD-Patienten

Studiendaten, die u.a. im Rahmen von Zulassungsverfahren für neue Produkte erhoben wurden, haben jüngst viel Bewegung in die Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) gebracht. Sie zeigen, dass bereits vortherapierte COPD-Patienten mit einer Vorgeschichte von Exazerbationen von einer Dreifach-Kombination der 3 bewährten Wirkprinzipien LAMA, LABA und ICS in einem Inhalator profitieren können. Während die Bronchodilatation durch einen Muskarin-Antagonisten (LAMA) und einen Beta-2-Agonisten (LABA) erfolgt, wirkt das inhalative Kortikosteroid (ICS) entzündungshemmend. Neue Studienergebnisse zu Dreifach-Fixkombinationen zeigen, dass die Behandlung mit einer ICS-haltigen Dreifach-Therapie Exazerbationen wirksamer verhindert als duale Kombinationstherapien (ICS/LABA, LAMA/LABA) (1,2).
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Die Pharmakotherapie der COPD fußt auf dem Einsatz langwirksamer Bronchodilatatoren (LAMA, LABA) zur antiobstruktiven Behandlung. Zur Exazerbationsprophylaxe und Verringerung der Symptomlast – vorrangiges Ziel in der COPD-Behandlung – können diese gemäß den GOLD-Empfehlungen bedarfsgerecht um eine antientzündliche Therapie-Komponente auf eine Dreifach-Therapie erweitert werden (3). Eine solche Dreifach-Therapie stellt für COPD-Patienten immer dann eine therapeutische Option dar, wenn sich ihre COPD durch eine duale Kombinationstherapie (ICS/LABA, LAMA/LABA) unzureichend kontrollieren lässt. „Trotz dualer Vortherapie können COPD-Patienten in instabile Erkrankungsphasen geraten und schwerwiegende Symptome sowie rezidivierende Exazerbationen aufweisen", eröffnete Prof. Dr. Carl-Peter Criée, Pneumologe aus Bovenden, seinen Vortrag. Davon sind nach der alten GOLD-Klassifikation insbesondere COPD-Patienten der Gruppe D betroffen. Aber auch in Gruppe B seien COPD-Patienten mit persistierenden Symptomen und Exazerbationen in der Vorgeschichte vertreten, die gemäß GOLD 2018 von einer weiteren Therapie-Anpassung profitieren könnten (3).

TRIBUTE – signifikant weniger Exazerbationen

Wie der Pneumologe erläuterte, gab es noch bis vor kurzem nur wenig Evidenz, dass eine Dreifach-Therapie Exazerbationen reduzieren kann. Nach den Phase-III-Studien TRILOGY und TRINITY vervollständigt Chiesi mit TRIBUTE nun sein Studienprogramm und bietet als erstes Unternehmen den Nachweis eines Vorteils der ICS-haltigen Dreifach-Inhalationstherapie im Vergleich zur dualen Bronchodilatation: In der randomisierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit der extrafeinen Dreifach-Fixkombination aus Glycopyrroniumbromid, Formoterolfumarat und Beclometasondipropionat (GB/FF/BDP) mit der LAMA/LABA-Kombination aus Glycopyrroniumbromid/Indacaterolmaleat (GB/IND) hinsichtlich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen bei COPD verglichen (2). Primäres Ziel war der Nachweis, dass die Dreifach-Therapie der LAMA/LABA-Kombination bei der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen überlegen ist. Involviert waren 1.532 Patienten mit einem FEV1 < 50% vom Soll und einem CAT-Score ≥ 10, die trotz medikamentöser Vortherapie ≥ 1 moderate bis schwere Exazerbation im Vorjahr erlitten hatten (2). „63% dieser Patienten waren nach aktueller GOLD-Einteilung der Gruppe B zuzuordnen“, betonte Criée.

Bei vergleichbarem Sicherheitsprofil erreichte die Dreifach-Fixkombination den primären Studienendpunkt mit einer signifikanten Reduktion der Rate moderater/schwerer Exazerbationen um 15,2% im Vergleich zur LAMA/LABA-Kombinationstherapie (p = 0,043) (2).

Darüber hinaus wurden als sekundäre Endpunkte der Effekt von GB/FF/BDP auf den Lungenfunktionsparameter Pre-Dose-FEV1, die Lebensqualität (gemessen anhand des St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung untersucht. Die Studienergebnisse von TRIBUTE zeigten

- die Überlegenheit der extrafeinen Dreifach-Fixkombination gegenüber der LAMA/LABA-Kombination beim Pre-Dose-FEV1 nach 12 und 40 Wochen (+32 ml) sowie gemittelt über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg (+ 22 ml, p < 0,05),
- eine signifikante und konstante Steigerung der Lebensqualität (SGRQ) über den gesamten Studienzeitraum (p ≤ 0,001) sowie
- ein der LAMA/LABA-Kombination vergleichbares Sicherheitsprofil: hinsichtlich der Nebenwirkungsrate sowie der Pneumonie-Inzidenz waren die beiden Behandlungsregime GB/FF/BDP vs. GB/IND vergleichbar (2)

Evidenz für positives Nutzen-Risiko-Verhältnis

Schon TRILOGY und TRINITY konnten Vorteile für die extrafeine Dreifach-Fixkombination GB/FF/BDP bezüglich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen belegen:
- In TRILOGY (n = 1.368) war die Anwendung der Dreifach-Fixkombination bei COPD-Patienten (FEV1 < 50%, ≥ 1 moderate/schwere Exazerbation im Vorjahr) im Vergleich zu einer ICS/LABA-Therapie (BDP/FF) mit einer statistisch signifikanten Zunahme der Lungenfunktion assoziiert (p < 0,001). GB/FF/BDP reduzierte überdies die Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen (sekundärer Endpunkt) nach 52 Wochen statistisch signifikant um 23% gegenüber der BDP/FF-Vergleichstherapie (p = 0,005) (1).

- TRINITY verglich an 2.691 Patienten (FEV1 < 50%, ≥ 1 moderate/schwere Exazerbation im Vorjahr) die Dreifach-Fixkombination mit einer LAMA-Monotherapie (Tiotropium) und einer freien Dreifach-Kombination (BDP/FF plus Tiotropium). Nach 52 Wochen zeigte sich für GB/FF/BDP eine statistisch signifikante Reduktion der Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen um 20% gegenüber der Tiotropium-Monotherapie (p = 0,0025) (4).

- In einer Subgruppenanalyse von TRINITY zeigte sich zudem, dass die fixe Dreifach-Therapie die Exazerbationsrate bei Patienten mit mind. 2 Exazerbationen im Vorjahr verglichen mit der freien Dreifach-Therapie aus BDP/FF plus Tiotropium signifikant reduzierte (4).

Exazerbierende Patienten unter dualer Vorbehandlung profitieren von ICS

„Die Ergebnisse von TRIBUTE machen erstmals evident, dass COPD-Patienten, die trotz dualer Bronchodilatation anhaltende Symptome aufweisen und/oder weiterhin exazerbieren, durch die zusätzliche Gabe eines ICS im Rahmen einer fixen Dreifach-Therapie im Vergleich zur GB/IND-Kombination profitieren. Die Studien TRILOGY, TRINITY und TRIBUTE haben übereinstimmend gezeigt, dass COPD-Patienten von einer ICS-haltigen Therapie profitieren können,“ kommentierte der Pneumologe mit Verweis auf Daten weiterer Dreifach-Fixkombinationen, die in die gleiche Richtung weisen. Erst kürzlich kam die FUL-FIL-Studie (Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol, FL/UMEC/VI vs. ICS/LABA) zu einem vergleichbaren Ergebnis (5). Weitere Informationen über den Stellenwert antiinflammatorischer Inhalativa in der COPD-Behandlung bei wiederholt exazerbierenden Patienten mit fortgeschrittener COPD werden von den Daten der IMPACT- (FL/UMEC/VI vs. LAMA/LABA) (6) und KRONOS-Studie (Budesonid/Glycopyrronium/Formoterolfumarat, BUD/GB/FF vs. ICS/LABA und LAMA/LABA) (7) erwartet. Es zeichnet sich ab, dass die fixen Dreifach-Kombinationen Exazerbationen bei Risikopatienten mit moderater bis schwerer COPD effektiver verhindern als duale Kombinationstherapien, so dass von einem Klasseneffekt der Dreifach-Kombinationen ausgegangen werden kann. „ICS-haltige Dreifach-Fixkombinationen stellen einen wichtigen Fortschritt in der COPD-Therapie dar. Wie TRIBUTE erstmals zeigen konnte, war die Dreifach-Therapie im Hinblick auf die Reduktion der COPD-Exazerbationen, die Verbesserung der Lungenfunktion sowie die Lebensqualität wirksamer als die LAMA/LABA-Kombination. Damit wurde ein noch offener Punkt für die Dreifach-Therapie überzeugend beantwortet“, fasste Criée zusammen.

Quelle: Chiesi

Literatur:

(1) Singh D et al. Lancet 2016;388:963-73
(2) Papi A. et al. Lancet 2018; 391:1076-84
(3) GOLD. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2018 Report, http://www.goldcopd.org
(4) Vestbo J et al. Lancet. 2017;389:1919-29
(5) Lipson DA et al. Am J Resp Crit Care Med 2017;196(4):438-46
(6) Press Release “GSK and Innoviva report positive headline results from IMPACT study showing single inhaler triple therapy Trelegy Ellipta reduced COPD exacerbations”, GSK; published September 20, 2017
(7) Pressemitteilung „Phase-III-Studie KRONOS: Signifikante FEV1-Verbesserung bei mittelschwerer bis sehr schwerer COPD“, AstraZeneca; publiziert am 08. Februar 2018


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