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Medizin

17. Mai 2019 TVT und LE: Apixaban zeigt gute Wirksamkeit bei geringerem Risiko für schwere Blutungen

Apixaban ist in der Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen gegenüber der konventionellen Therapie (initial Enoxaparin, überlappend und Weiterbehandlung mit Warfarin) nicht unterlegen. Dies zeigen die Ergebnisse der AMPLIFY-Studie (1).
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Einfach handhabbare Antikoagulation

In puncto schwere Blutungen schnitt der direkte orale Faktor-Xa-Inhibitor dabei signifikant besser ab als die derzeitige Standardtherapie: Das Risiko für schwere Blutungen wurde durch die Antikoagulation mit Apixaban um relativ 69% im Vergleich zur konventionellen Therapie reduziert (1). Als nicht-Vitamin K-abhängiges orales Antikoagulans (NOAC), 2x täglich eingenommen, erfordert Apixaban zudem kein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring. Darüber hinaus ermöglicht es eine effektive und zugleich einfach handhabbare Antikoagulation bei der Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien. Für eine verlängerte Rezidivprophylaxe kann Apixaban ab dem siebten Monat in einer reduzierten Dosierung eingesetzt werden (2).

Apixaban

Apixaban (Eliquis®) ist ein oraler, reversibler, direkter, hochselektiver Faktor-Xa-Inhibitor mit schnellem Wirkeintritt und einer kurzen Halbwertszeit von circa 12 Stunden. Die renale Elimination ist mit 27% relativ gering. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln sind nicht bekannt, Apixaban kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Zudem treten weniger Wechselwirkungen mit Arzneimitteln auf als unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Der zur Substanzklasse der nicht-Vitamin K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOACs) gehörende Wirkstoff ist aufgrund der überzeugenden Studienlage bereits zugelassen zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- und Kniegelenksersatzoperationen sowie zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor (2). Die Daten der Studien AMPLIFY1 und AMPLIFY-EXT3 zeigen, dass Apixaban auch in der Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie in der verlängerten Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen effektiv eingesetzt werden kann (2).

AMPLIFY: Ziele und Studiendesign

Die randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen-Vergleichsstudie AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of PuLmonary EmbolIsm and Deep-Vein Thrombosis as First-Line TherapY) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Apixaban bei Patienten mit nachgewiesener symptomatischer proximaler TVT und/oder LE, die eine mindestens 6-monatige Behandlung benötigten, mit der bisherigen Standardtherapie (initial parenteral Enoxaparin, überlappend und Weiterbehandlung mit dem VKA Warfarin).

Von August 2008 bis August 2012 wurden insgesamt 5.400 über 18-jährige Patienten an 358 Zentren in 28 Ländern in die AMPLIFY-Studie eingeschlossen, von 5.395 Patienten wurden die Daten ausgewertet. Die Studienteilnehmer waren im Median etwa 57 Jahre alt. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten der Apixaban-Gruppe (n=2.691) an den ersten 7 Tagen Apixaban 10 mg 2x täglich, gefolgt von Apixaban 5 mg 2x täglich für insgesamt 6 Monate. Die Patienten der Vergleichsgruppe (n=2.704) erhielten für mindestens 5 Tage Enoxaparin (1 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden bis die INR ≥2 war) gefolgt von einer begleitenden Warfarin-Therapie, die über 6 Monate fortgesetzt wurde (dosisangepasst an einen INR-Zielwert zwischen 2,0 bis 3,0). Neben der Medikamentengabe war auch das INR-Monitoring verblindet.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten von rezidivierenden symptomatischen venösen Thromboembolien (einschließlich nicht-tödlicher TVT oder nicht-tödlicher LE) oder VTE-bedingtem Tod. Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen. Untersuchungen erfolgten entweder in der Klinik oder telefonisch in den Wochen 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 sowie 30 Tage nach Ende des geplanten Behandlungszeitraums. 2 Drittel der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn tiefe Venenthrombosen, ein Viertel Lungenembolien. Etwa 9% der Patienten wiesen beides, sowohl TVT als auch LE, auf. Die Randomisierung erfolgte im Median 5 Tage nach dem Auftreten der Symptomatik. 463 Patienten (17,2%) der Apixaban-Gruppe und 409 Patienten (15,1%) der Kontrollgruppe hatten bereits früher venöse Thromboembolien erlitten und wiesen damit ein erhöhtes Rezidivrisiko auf.

Wirksamkeitsergebnisse

Mit einem relativen Risiko von 0,84 (95 %-KI: 0,60-1,18; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit) war Apixaban in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt „rezidivierende symptomatische venöse Thromboembolien (VTE) oder VTE-bedingte Todesfälle“ der Standardtherapie nicht unterlegen: Der Endpunkt trat bei 59 der 2.609 mit Apixaban behandelten Patienten (2,3%) auf und bei 71 der 2.635 konventionell behandelten Studienteilnehmer (2,7%).

Die Ergebnisse waren konsistent unabhängig davon, ob die Patienten aufgrund einer TVT oder LE in die Studie eingeschlossen waren: Bei Patienten mit TVT trat der primäre Endpunkt bei 2,2% der Patienten unter Apixaban und bei 2,7% der Patienten, die die konventionelle Therapie erhielten, auf (relatives Risiko 0,83; 95%-KI: 0,54-1,26). Bei Patienten mit LE zeigte sich Apixaban ebenfalls gegenüber der konventionellen Therapie als nicht unterlegen (2,3 vs. 2,6%; relatives Risiko 0,90; 95%-KI: 0,50-1,61).

Sicherheitsergebnisse

Die Ergebnisse der AMPLIFY-Studie zur Verträglichkeit von Apixaban in der Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen zeigen, dass die gute Wirksamkeit mit einem gegenüber der Standardtherapie signifikant reduzierten Risiko für schwere Blutungen assoziiert war. Apixaban reduzierte das Risiko für schwere Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) um relativ 69% gegenüber der konventionellen Therapie (relatives Risiko 0,31; 95%-KI: 0,17-0,55; p<0,001): Schwere Blutungen traten bei 15 der 2.676 Apixaban-Patienten (0,6%) und bei 49 der 2.689 konventionell behandelten Patienten (1,8%) auf.

Der kombinierte Endpunkt schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen (sekundärer Endpunkt) lag bei 4,3% in der Apixaban-Gruppe (115 Patienten) und bei 9,7% in der mit der konventionellen Therapie behandelten Gruppe (261 Patienten; relatives Risiko 0,44%; 95%-KI: 0,36-0,55; p<0,001). Schwere gastrointestinale Blutungen traten nur bei 7 Patienten (0,3%) der Apixaban-Gruppe auf versus 18 Patienten (0,7%) in der Gruppe, die die konventionelle Therapie erhielt. Die Rate unerwünschter Ereignisse, einschließlich einer Veränderung der Leberwerte, war in beiden Studienarmen vergleichbar.

Während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit im Anschluss an die geplante Behandlungsperiode kam es bei 6 Patienten, die Apixaban erhalten hatten (0,2%) und bei 9 der konventionell behandelten Patienten (0,3%) zu einem Wiederauftreten von venösen Thromboembolien. Dieses günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis von Apixaban zeigte sich auch in präspezifizierten Subgruppenanalysen der AMPLIFY-Studienpopulation (z. B. Alter, Körpergewicht, Behandlung mit parenteralen Antikoagulanzien vor der Randomisierung) (1).

Fazit

Die Ergebnisse der AMPLIFY-Studie zeigen, dass Apixaban zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer TVT und/oder LE gut wirksam ist. In Bezug auf das Auftreten schwerer Blutungen erwies sich der orale Faktor-Xa-Inhibitor zudem als signifikant überlegen. Die Ergebnisse der AMPLIFY-EXT-Studie bestätigen zudem den Nutzen von Apixaban in der Sekundärprophylaxe bei längerfristiger Fortsetzung der Antikoagulation. Hier zeigte sich Apixaban gegenüber Placebo in der Reduktion des kombinierten Endpunkts aus symptomatischen, rezidivierenden venösen Thromboembolien oder Tod jeglicher Ursache (primärer Wirksamkeitsendpunkt) signifikant überlegen bei vergleichbarem Risiko für schwere oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen (2,3).

Quelle: Bristol-Myers Squibb / Pfizer

Literatur:

(1) Agnelli G et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 799-808.
(2) Fachinformationen Eliquis® 5 mg, 2,5 mg; aktueller Stand.
(3) Agnelli G et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 368: 699-708.


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