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08. November 2017 Therapieerfolge unter Eculizumab bei therapierefraktären Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis

Mit Eculizumab (Soliris®), der ersten in der EU zugelassenen und einzigen komplement-gerichteten Therapieoption, steht seit August 2017 einer seltenen Untergruppe von erwachsenen Patienten mit refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (ref gMG) eine neue, wirksame Behandlungsoption zur Verfügung (1-3). Bis zu 15% der gMG-Patienten sind therapierefraktär (4-6). Anlässlich des 90. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) stellten Experten bei einem Symposium den Wirkmechanismus von Eculizumab, die Ergebnisse der Phase-3-Studie REGAIN inklusive neuer Langzeitdaten der offenen Erweiterungsstudie sowie die Bedeutung dieser innovativen Behandlungsmöglichkeit vor.
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Komplementsystem ist wesentlich am Verlust der Muskelfunktion beteiligt

Myasthenia gravis (MG) ist eine belastende, seltene, antikörpervermittelte und fortschreitende neuromuskuläre Autoimmunerkrankung, die in ihrer schweren und generalisierten Form den Alltag und die Lebensqualität der Patienten stark einschränkt (7-9). „Aus pathophysiologischer Sicht ist die Signalübertragung zwischen der präsynaptischen und postsynaptischen Membran an der motorischen Endplatte (7) gestört,“ erläuterte PD Dr. med. Christiane Schneider-Gold, Bochum. „Bei der Mehrzahl der MG-Patienten finden sich gegen den Acetylcholin-Rezeptor (AChR) der postsynaptischen Membran gerichtete Antikörper (AK)“, so die Expertin. Bei Acetylcholin-Rezeptor (AChR) AK-positiven gMG-Patienten spielt zudem die unkontrollierte Auslösung der Komplementkaskade als Teil des Immunsystems eine entscheidende Rolle (10,11). „Unsere Erkenntnis zeigt, dass insbesondere der terminale Komplementkomplex mit Bildung von Membran-Angriffskomplex an der Zerstörung der motorischen Endplatte beteiligt ist und damit zu einer gravierenden Störung der neuromuskulären Übertragung mit belastungsunabhängiger Muskelschwäche mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann,“ so Schneider-Gold.

10–15% der gMG-Patienten sind therapierefraktär

Die klinische Symptomatik der MG-Patienten ist unterschiedlich. Anfangs äußert sie sich in der Regel in einer schweren, belastungsabhängigen Schwäche der Muskeln, die die Bewegungen der Augen und Augenlider kontrollieren. Im fortgeschrittenen, generalisierten Krankheitsverlauf ist sie durch verwaschene Sprache, Erstickungsanfälle, Schluckbeschwerden und Fatigue gekennzeichnet (12-14). „Die Erkrankung ist heute für die Mehrheit der Patienten gut behandelbar“ (15), kommentierte Prof. Dr. med. Andreas Meisel, Berlin. „Problematisch sind die therapierefraktären Verläufe, für die dringend neue Behandlungsoptionen benötigt werden. 10–15% der Betroffenen sprechen nicht ausreichend auf Eskalationstherapien an und leiden weiterhin unter schweren Symptomen, wiederholten Exazerbationen und lebensbedrohlichen myasthenischen Krisen verbunden mit Krankenhausaufenthalten“ (8,9), so Meisel.

Neue, innovative Therapieoption für refraktäre gMG-Patienten

Prof. Dr. med. Benedikt Schoser, München, stellte Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten multi-center REGAIN-Studie (MG-301) vor, bei der die Wirksamkeit und Sicherheit von Eculizumab bei therapierefraktären AChR-AK positiven gMG-Patienten über 26 Wochen evaluiert wurden (4,5). Patienten erhielten initial 900 mg Eculizumab oder Placebo wöchentlich für 4 Wochen, gefolgt von 1.200 mg Eculizumab oder Placebo eine Woche später und dann 1.200 mg Eculizumab oder Placebo alle zwei Wochen. „Nach 26 Wochen zeigten die mit Eculizumab behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Muskelkraft und Aktivität gegenüber der Placebo-Gruppe. Mit Eculizumab behandelte Patienten haben eine höhere Chance auf eine Verbesserung des MG-ADL- sowie des QMG-Scores“, so Schoser.

Langzeitdaten der REGAIN-Anschlussstudie bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit

Zudem beweisen die Interimsergebnisse der Open-Label REGAIN-Erweiterungsstudie (MG-302), dass mit Eculizumab behandelte Patienten auch nach 52 Wochen von der Behandlung profitieren. „Besonders profitierten Patienten, die nach 26 Wochen in den Soliris®-Arm wechselten, denn sie zeigten innerhalb von 1-4 Wochen rasche, signifikante und nachhaltige, klinisch bedeutsame Verbesserungen“, so Schoser, der abschließend kommentierte: “Die schnellen und andauernden Therapieerfolge unter der Soliris®-Behandlung sind ermutigend, denn die funktionelle Fähigkeit zur Durchführung von Aktivitäten des täglichen Lebens sowie die Lebensqualität dieser Patienten verbessert sich. Dieser erste und einzige komplement-gerichtete Inhibitor erweitert eindeutig unser derzeitiges Behandlungsspektrum in dieser seltenen Patientengruppe" (4-6).

Quelle: Alexion

Literatur:

(1) Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. http://eur-lex.europa.eu/legal-
(2) Howard JF, Barohn RJ, Cutter GR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of eculizumab in patients with refractory generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2013;48(1):76-84
(3) Howard JF, Wang JJ, O’Brien F, Mantegazza R and the REGAIN study group. Efficacy of eculizumab is maintained beyond 26 weeks in patients with AChR+ refractory generalized myasthenia gravis (gMG). Poster (abstract 211), annual meeting of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM), September 14, 2017
(4) Silvestri N, Wolfe G. Treatment-refractory myasthenia gravis. J. Clin Neuromuscul Dis. 2014;15(4):167-178
(5) Howard J. Targeting the Complement System in Refractory Myasthenia Gravis. Supplement to Neurology Reviews. Feb. 2016
(6) Suh J, Goldstein JM, Nowak RJ. Clinical Characteristics of Refractory Myasthenia Gravis Patients. Yale J Biol Med. 2013;86(2):255-260
(7) Schneider-Gold, C. et al. Myasthenia gravis. Dtsch Arztebl 2007; 104(7): A-420 / B-368 / C-356
(8) Silvestri N, Wolfe G. Treatment-refractory myasthenia gravis. J. Clin Neuromuscul Dis. 2014;15(4):167-178
(9) Sanders DB, Wolfe, GI, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25
(10) Masuda, T, Motomura M, et al. Antibodies against the main immunogenic region of the acetylcholine receptor correlate with disease severity in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012, 83(9): 935–940
(11) Howard, J. Targeting the Complement System in Refractory Myasthenia Gravis. Supplement to Neurology Reviews. Feb. 2016
(12) Meriggioli, MN, Sanders, D. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009-8(5): 475-490
(13) Hoffmann, S. et al. Fatigue in myasthenia gravis: risk factors and impact on quality of life. Brain and Behaviour 2016; 10.1002/brb3.538
(14) Suh, J. et al. Clinical Characteristics of Refractory Myasthenia Gravis Patients. Yale J Biol Med. 2013;86(2):255-260
(15) Sanders DB, Wolfe, GI, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25

 


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