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Medizin

27. März 2019 Tuberkulose: Die Suche nach neuen Medikamenten geht weiter

Vor fast 140 Jahren entdeckte Robert Koch den Tuberkulosebazillus. Und doch ist die Tuberkulose noch immer die Infektionskrankheit mit den meisten Todesfällen weltweit, die Behandlung wird durch Resistenzen zunehmend erschwert und ein wirksamer Impfstoff ist noch nicht in der Anwendung. Doch es gibt hoffnungsvolle Ansätze: Genomanalysen, neue Wirkstoffe und Behandlungsschemata sorgen für Fortschritte. Prof. Stefan Niemann vom Forschungszentrum Borstel erläutert die aktuelle Tuberkulose-Forschung.
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Tuberkulose ist wieder häufiger Thema in den deutschen Medien. Kehrt die Krankheit mit zunehmender Globalisierung nach Deutschland zurück?

Niemann: In den letzten Jahren ist in der Tat der Trend der rückläufigen Tuberkulose-Inzidenz in Deutschland umgekehrt worden. Das liegt hauptsächlich daran, dass durch Flüchtlinge mehr Tuberkulosefälle auftreten. Man muss dabei aber auch sagen, dass das Vorkommen der Tuberkulose in Deutschland mit ungefähr 5.400 Neuerkrankungen und einer Inzidenz von nur 6,7 Fällen pro 100.000 Einwohner im Jahr 2018 auf niedrigem Niveau liegt. Dennoch sollte man die Krankheit definitiv mehr beachten. Mit einem durchschnittlichen Behandlungserfolg von ca. 80% liegen wir in Deutschland noch nicht auf dem Niveau, das die WHO mit 90% als Ziel vorgibt. Ein Problem besteht nach wie vor in der zu späten Diagnose, weil zum Beispiel die Krankheit nicht schnell genug erkannt wird.

Eine besondere Gefahr bei der Tuberkulose ist, ähnlich wie bei anderen Infektionen, die zunehmende Antibiotika-Resistenz. Wie aussichtsreich ist die Behandlung in solchen Fällen?

Niemann: Bereits bei sensiblen, also nicht-resistenten Tuberkulosebakterien, müssen wir eine Kombinationsbehandlung über 6 Monate verabreichen. Bei resistenten Erregern steigt die Behandlungsdauer auf 9 Monate bis hin zu 2 Jahren an, bei gleichzeitig deutlich schlechterem Therapieerfolg. Ein großes Problem ist es sicherzustellen, dass die Patienten die Medikamente über einen so langen Zeitraum auch tatsächlich einnehmen. Die Zahl der multiresistenten Tuberkulosefälle, die Resistenzen gegen die 2 wichtigsten Tuberkulosemedikamente haben, ist in den letzten Jahren auf etwa 550.000 weltweit angestiegen. Ein Hauptproblem besteht darin, dass nur ein geringer Anteil der Patienten mit multiresistenter Tuberkulose tatsächlich diagnostiziert und therapiert wird. Der Behandlungserfolg der Therapie liegt dann weltweit nur bei ca. 50%. Insgesamt wird somit nur ein geringer Anteil der Patienten mit multiresistenter Tuberkulose erfolgreich behandelt.

Wie reagieren die Forscher auf diese Probleme?

Niemann: Das DZIF hat als erstes die Fallfindung und die akkurate Diagnostik der Resistenz im Auge. Basierend darauf erfolgt dann eine personalisierte Therapie, um mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten ähnliche Therapieerfolge wie bei der der sensiblen Tuberkulose zu erreichen. Akkurate Diagnostik heißt, dass wir das komplette Erbgut der Erreger mit den modernen Verfahren der Genomsequenzierung aufschlüsseln und daraus eine umfassende Resistenzvorhersage machen. Auf dieser Grundlage können wir die Medikamente maßgeschneidert für einen Patienten auswählen. Das sollte so früh wie möglich erfolgen. So kann man vermeiden, dass neue Resistenzen entstehen und resistente Bakterienstämme weiter übertragen werden. Im Moment sind diese Techniken in vielen Ländern mit höheren Tuberkulose-Inzidenzen noch nicht vorhanden, aber im DZIF haben wir mit unseren afrikanischen Partnerlaboratorien und in Osteuropa Pilotprojekte gestartet. So konnten wir beispielsweise bereits ein Sequenzierlabor in Kirgistan aufbauen.

Werden neue Behandlungsansätze erforscht, wird es vielleicht bald eine Tablette gegen Tuberkulose geben?

Niemann: Die Tuberkulose muss mit mehreren Medikamenten behandelt werden, um Resistenzen vorzubeugen. Das wird aller Wahrscheinlichkeit nach auch so bleiben. Hier ist die Evolution der Tuberkulosebakterien der Feind der Therapie. In dem Moment, wo wir nur mit ein oder 2 effektiven Medikamenten behandeln, ist die Wahrscheinlichkeit für eine Resistenzbildung sehr hoch. Aber wir erleben momentan in der Behandlung in der Tat kleine Revolutionen: Statt 18 Monaten kommt beispielsweise zum ersten Mal eine Kurzzeitbehandlung gegen multiresistente Stämme mit nur 9 Monaten aus. Dieses Behandlungsregime wird von der WHO empfohlen und funktioniert in bestimmten Regionen der Welt sehr gut. Auch bei längeren Behandlungsschemata gibt es Umstellungen in der Kombination der Antibiotika und es wird mit Bedaquilin das einzige in den letzten Jahren neu zugelassene TB-Medikament eingesetzt. Allerdings sind auch gegen dieses neue Mittel bereits Resistenzen aufgetaucht.

Das heißt: Weitersuchen nach neuen Medikamenten?

Niemann: Ja, das heißt es. Um dem Problem der immer wieder auftauchenden Resistenzen zu begegnen, haben wir im DZIF eine „Drug Discovery Pipeline“ aufgebaut, die die verschiedenen Schritte von der Entdeckung einer gegen Tuberkulosebakterien aktiven neuen Substanz über die Entwicklung und Testung in klinischen Studien abdecken kann. Hier können wir beispielsweise die im DZIF vorhandenen Naturstoffbanken durchsuchen, um ganz neue Substanzen zu finden. Wir haben bereits eine ganze Reihe von Treffern, die weiter getestet werden. An der LMU in München untersuchen die DZIF-Wissenschaftler außerdem eine vielversprechende Substanz, die schon vor Jahren entdeckt wurde und wirksam gegen multiresistente Stämme ist. Das BTZ-043 wurde bereits in gesunden Freiwilligen auf Sicherheit und Verträglichkeit geprüft und wird demnächst in einer klinischen Studie an Patienten erprobt. Bislang ist alles auf grün. Aber man wird auch dieses Medikament im Zusammenspiel mit anderen Medikamenten einsetzen müssen. Hier entwickelt das DZIF gemeinsam mit dem europäisch-afrikanischen Netzwerk „PANACEA“ Strategien, um die wirksamsten Kombinationstherapien zu ermitteln.

Die WHO hat das Ziel gesetzt, die Tuberkulose bis 2030 vollkommen besiegt zu haben. Halten Sie das für ein realistisches Ziel?

Niemann: Bis 2030 ist eine sehr große Herausforderung. Selbst in Deutschland würde das heißen, dass wir unsere Tuberkulose-Inzidenz deutlich stärker reduzieren müssten, was aufgrund der Entwicklung in den letzten Jahren sehr schwierig ist. Ein großes Problem besteht aber natürlich darin, dass wir weltweit starke Defizite in vielen Bereichen haben, vor allem in den Ländern, in denen die Tuberkulose gehäuft auftritt. Mängel in Bezug auf Fallfindung, Diagnostik, Behandlung und Transmissionskontrolle. Da haben wir natürlich als reiches Land mit Ressourcen eine große Verantwortung, international aktiv zu werden. Es hat im letzten Jahr ein UN High-Level-Meeting zur Bekämpfung der Tuberkulose stattgefunden, in dem die teilnehmenden Länder sich das Ziel gesetzt haben, einen Plan zur Förderung der Elimination der Tuberkulose zu entwickeln. Das ist ein klares Bekenntnis der Regierungen, dass hier etwas getan werden muss. Und auch die Bundesregierung hat mit der Etablierung des Global Health Hub ein Bekenntnis zur internationalen Gesundheitsförderung gegeben. Im Bereich Tuberkulose wird im Rahmen des „Global Health Protection“ Programms ein Netzwerkprojekt gefördert, in dem Deutschland die Anwendung von moderner Sequenziertechnologie in Ländern mit hohem Tuberkulose-Vorkommen unterstützt. Ein wichtiger Aspekt hierbei ist, dass in der WHO-Europa-Region viele Länder mit hohen Raten an multiresistenter Tuberkulose vorkommen, wie zum Beispiel Rumänien, und ein Großteil der Patienten mit multiresistenter Tuberkulose in Deutschland kommen aus diesen Regionen. Aber unabhängig von dieser Gefahr haben wir eine gesellschaftliche Verantwortung, auch in anderen, stärker betroffenen Ländern zu helfen.
 

Quelle: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)


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