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Medizin

25. April 2012 Tuberöse Sklerose: Everolimus ermöglicht erstmals kausale Therapie

Die tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetisch bedingte komplexe Systemerkrankung mit vielen Gesichtern. Nahezu alle Organe werden von Fehlbildungen und gutartigen Tumoren befallen. Dazu zählt auch das subependymale Riesenzellastrozytom (SEGA), an dem bis zu 20% der TSC-Patienten erkranken. Das SEGA manifestiert sich in Form eines Hydrozephalus sowie neurologischer Ausfälle und kann letal enden. TSC-Patienten mit SEGA war bis vor kurzem ausschließlich die chirurgische Resektion anzubieten. Sie kann aber Komplikationen nach sich ziehen, weil die Tumoren tief im Hirn lokalisiert sind. Seit September 2011 brachte der mTOR-Inhibitor Everolimus die Wende zum Besseren: Er bietet die erste und einzige medikamentöse Option, die direkt an der Ursache angreift, indem der mTOR-Signalweg gehemmt wird.
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Basistext
„TSC ist eine Blickdiagnose – eine Krankheit mit vielen Gesichtern“, konstatierte der Präsident der 38. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuropädiatrie, Prof. Gerhard Kurlemann, Münster. Dabei handelt es sich um das zweithäufigste neurokutane Krankheitsbild überhaupt. In mehr als 90% der Fälle lassen sich weiße Flecken feststellen, die schon ab der Geburt vorhanden sind, sich jedoch ohne Untersuchung mit dem Wood-Licht nicht erkennen lassen. Ist die Kopfhaut befallen, wachsen den Kindern weiße Strähnen, die nicht von einem Friseurbesuch stammen können.

Bei rund 80% der kleinen Patienten entwickeln sich im Gesicht Angiofibrome, die mitunter mit einer Akne verwechselt werden. Weitere häufige TSC-Symptome sind retinale Astrozytome, lederhautähnliche Flecken im unteren Rückenbereich (Chagrin-Flecken), Angiomyolipome/Nierenzysten, kardiale Rhabdomyome und zerebrale Tuber. Bei 70% der Patienten kommt es zu epileptischen Anfällen. Sie sind häufig die ersten Zeichen, die zum Pädiater führen. „Bei jedem Kind mit Epilepsie ist eine Untersuchung der Haut mit Wood-Licht obligatorisch“, gab Prof. Bernd Wilken, Kassel, zu verstehen.

Entscheidend ist der mTOR-Signalweg

Die Entstehung gutartiger Tumore wird bei TSC-Patienten entscheidend über den mTOR-Signalweg gesteuert. Dabei ist die Serin/Threonin-Kinase mTOR der zentrale Regulator von Wachstum, Teilung, Metabolismus und Angiogenese der Zellen. In gesunden Zellen wird mTOR von einem Proteinkomplex gehemmt, der sich aus den Untereinheiten TSC1 und TSC2 zusammensetzt. Bei diesem Komplex bewirkt jedoch eine Mutation im Gen TSC1 oder TSC2 einen Funktionsverlust. Daraus resultiert eine mTOR-Hyperaktivität, die unkontrolliertes Zellwachstum und die Ausbildung von Hamartomen zur Folge hat. Herausragende Beispiele sind das SEGA im Gehirn und das Angiomyolipom (AML) in den Nieren.

Die immunsuppressive Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) sorgt gewissermaßen für einen effektiven Ersatz der Funktion von TSC1-TSC2. Auf diese Weise wird die gestörte Balance im mTOR-Signalweg wieder ins Lot gebracht. Das angestrebte Resultat ist die wirkungsvolle Restitution von Tumorzellwachstum, -stoffwechsel sowie -angiogenese. Dieser Wirkmechanismus hat seine klinische Bewährungsprobe bestanden.

Das SEGA-Volumen bildete sich um bis zur Hälfte zurück

Entscheidend für die Zulassung von Everolimus bei TSC-Patienten mit SEGA war eine prospektive, einarmige und offene Phase-II-Studie mit 28 Patienten. Sie waren im Mittel elf Jahre alt und wiesen ein serielles SEGA-Wachstum auf. Sie wurden sechs Monate lang einer Monotherapie unterzogen. Die Initialdosierung betrug 3 mg/m2 bei einem angestrebten Blutspiegel von 5 bis 15 ng/ml. Als primärer Endpunkt fungierte die Abnahme des SEGA-Volumens im Verlauf von sechs Monaten. Dieser Endpunkt wurde von allen Studienteilnehmern erreicht, freute sich Wilken. Bei 75% der Patienten fand sich eine Rückbildung des Tumorvolumens um mindestens 30% und bei 32% um mindestens die Hälfte.

Darüber hinaus schwächten sich die Angiofibrome ab, und die Häufigkeit epileptischer Anfälle wurde signifikant verringert. Während der unbegrenzten Extensionsphase der zulassungsrelevanten Studie fiel auf, dass die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors selbst nach einer medianen Behandlungsdauer von rund drei Jahren weitestgehend erhalten blieb. Auch während der Extensionsphase wurde das Immunsuppressivum gut vertragen. Es wurden keine medikamentenassoziierte Grad-4-Nebenwirkungen registriert.

Einen weiteren Beweis für die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus erbrachte die multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie mit dem Akronym EXIST-1 (EXamining Everolimus In a Study of TSC). Sie umfasste 117 TSC-Patienten mit SEGA, die randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Everolimus oder Placebo bekamen. Primärer Endpunkt war die Senkung des SEGA-Volumens um mindestens die Hälfte, berichtete PD Dr. Christoph Hertzberg, Berlin. Der Endpunkt wurde von 35% der Verum-, aber von keinem Patienten der Placebogruppe erreicht.

kbf

Quelle: Journalisten-Warm-up und Lunch-Symposium „Tuberöse Sklerose (TSC) im Fokus – vom Pathomechanismus zur ursachenorientierten Therapie“ anlässlich der 38. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuropädiatrie, Münster, 20. April 2012; Veranstalter: Novartis Oncology


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