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Medizin

12. Februar 2013 Typ-2-Diabetes-Pathogenese: Protein RANKL hemmt die Wirkung von Insulin

Das Protein RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB) hat maßgeblichen Einfluss auf die Entstehung der Stoffwechselerkrankung Diabetes Mellitus Typ 2. Diese aus Daten der bekannten Bruneck-Studie und speziellen Laboruntersuchungen gewonnene Erkenntnis eines großen internationalen Konsortiums unter Leitung von Tiroler Forschungsgruppen wird die Prävention und Therapie bei Diabetes Typ 2 verändern. Die Ergebnisse wurden jetzt im hochrangigen Wissenschaftsmagazin Nature Medicine veröffentlicht.

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8% der Bevölkerung sind in Österreich von der Stoffwechselstörung Diabetes Mellitus Typ 2 betroffen, rund 2.500 Typ 2 DiabetikerInnen  werden derzeit an der von Prof. Herbert Tilg geleiteten Univ.-Klinik für Innere Medizin I betreut. Über die letzten 20 Jahre hat sich die Häufigkeit des Diabetes Mellitus Typ 2  verdoppelt. Als Folge von falscher Ernährung und Übergewicht ist der Typ 2 Diabetes weltweit zu einer Massenerkrankung mit weitreichenden Folgen geworden - für die PatientInnen wie für das gesamte Gesundheitssystem.
 
ForscherInnen um Prof. Stefan Kiechl und Prof. Johann Willeit von der Innsbrucker Univ.-Klinik für Neurologie, Univ.-Prof. Herbert Tilg (Univ.-Klinik für Innere Medizin I) und Prof. Georg Schett von der Universität Erlangen konnten nachweisen, dass das Knochenumbauprotein RANKL entscheidend an der Entwicklung der Zuckerkrankheit mitbeteiligt ist. RANKL aktiviert den relevanten „Entzündungsschalter“ in der Leber, wodurch das Hormon Insulin seine Wirkung verliert. „Gelingt es, in diesen Prozess gezielt mit Medikamenten einzugreifen, könnte die Entstehung von Diabetes Mellitus 2 verhindert bzw. eine nachhaltige Normalisierung des Blutzuckerspiegels erreicht werden“, betonen die Tiroler Forscher Kiechl, Tilg und Schett.
 
RANKL ist ein Protein, das nicht nur im Knochenstoffwechsel, sondern auch in der Entstehung von Gefäßverkalkungen eine relevante Rolle spielt. Auch Leberzellen sind empfänglich für die Aktivität von RANKL – ein Umstand, der das Interesse des Tiroler Forschungsteams weckte. RANKL führt zur Insulinresistenz sowie zu einer Entzündung und Verfettung der Leber. Hierbei nimmt der Transkriptionsfaktor NF-kB, der als zentraler Entzündungsschalter eine Aktivierung von Entzündungsgenen im Zellkern bewirkt, eine wichtige Rolle ein. „RANKL ist ein besonders starker Stimulator von NF-kB und könnte damit eine bislang nicht bekannte Rolle in der Entstehung des Diabetes Mellitus Typ 2 spielen“, so Erstautor Prof. Kiechl. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit wurden aktuell von der führenden Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.
 
Daten-Ressource Bruneck-Studie

Der erstmalige Nachweis, dass RANKL den Transkriptionsfaktor NF-kB in der Leber stimuliert und so die Entwicklung der Insulinresistenz in der Leber forciert, wurde epidemiologisch und experimentell erbracht. Dabei wurde die Konzentration von RANKL im Blut von fast 1000 TeilnehmerInnen der Bruneck-Studie gemessen. Bei dieser Untersuchung zeigte sich, dass Personen mit hohem RANKL-Spiegel,  unabhängig von Geschlecht und Alter, ein deutlich erhöhtes Risiko aufwiesen Diabetes Mellitus Typ 2 zu entwickeln. Bei der Bruneck-Studie handelt es sich um eine seit 22 Jahren laufende Langzeitbeobachtung von zufällig ausgewählten Einwohnern der Stadt Bruneck in Südtirol, die auf die Erforschung der Ursachen von Herzinfarkt und Schlaganfall, Diabetes, Osteoporose und Erkrankungen des Nervensystems abzielt. Initiiert wurde diese Studie von Prof. Johann Willeit von der Univ.-Klinik für Neurologie und dem Brunecker Forschungsteam um Prof. Friedrich Oberhollenzer.
 
Die epidemiologischen Daten aus Bruneck wurden von den ForscherInnen durch mehrjährige Laborarbeit bestätigt. Es konnten die zellulären Mechanismen und Wege, die zum Auftreten der Zuckerkrankheit führen, aufgeklärt werden. Hierfür wurde die RANKL-Aktivierung in der Leber spezifisch gehemmt und dadurch eine Normalisierung des Blutzuckerspiegels erreicht. „Die Laboruntersuchungen bestätigen, dass das Protein RANKL ein großes Potential für künftige Therapieansätze aufweist“, so Prof. Schett.
 
Schon bald ein Medikament gegen Diabetes mellitus Typ 2?

Seit kurzem ist bekannt, dass das weitläufig eingesetzte Diabetesmedikament Metformin  die RANKL Aktivität beeinflusst. Jetzt gilt es, spezifische Medikamente gegen RANKL zur Behandlung der Zuckerkrankheit zu entwickeln und zu testen. Bei der Osteoporose wird die RANKL-Aktivität bereits erfolgreich mittels Antikörper vermindert. Dieser „Startvorteil“ könnte für künftige Medikamenten- und Interventionsstudien genützt werden und deren Durchführung wesentlich beschleunigen. „Eine zugelassene Medikation zur Vorbeugung oder Therapie des Diabetes Mellitus Typ 2 könnte schon in wenigen Jahren Realität sein“, zeigen sich die Tiroler Forscher zuversichtlich.
 
Literaturhinweis:
Blockade of receptor activator of nuclear factor-κB (RANKL) signaling improves hepatic insulin resistance and prevents development of diabetes mellitus.
Stefan Kiechl, Jürgen Wittmann, Andrea Giaccari, et al.
Nature Medicine, published online 10 February 2013
http://dx.doi.org/10.1038/nm.3084

Quelle: Medizinische Universität Innsbruck


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