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Medizin

25. September 2017 Weitere Biosimilars als Therapieoptionen für rheumatologische Patienten

Seit Juni diesen Jahres erweitern zwei neue Biosimilars die Therapiemöglichkeiten in der Rheumatologie: Erelzi® und Rixathon® erhielten die Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA). Das Etanercept-Biosimilar Erelzi®, ein Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Inhibitor, wurde für alle Indikationen des Referenzpräparates wie u.a. rheumatoide Arthritis (RA) und axiale Spondyloarthritis zugelassen (1). Zeigt die TNFα-Blockade bei RA keine Wirkung, kommen häufig CD20-Antikörper zum Einsatz. Hier bietet sich nun das Rituximab-Biosimilar Rixathon® als weitere Therapieoption bei RA an (2). Rixathon® ist zudem auch in der Onkologie bei Non-Hodgkin-Lymphom und chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen (2). Über die Entwicklung und strenge Zulassung von Biosimilars sowie über die Äquivalenz der beiden neuen Biosimilars zum jeweiligen Referenzpräparat berichteten Experten auf einem Lunch-Symposium des 45. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh). Intensiv wurden auch die Chancen diskutiert, die die neuen Biosimilars als gleichwertige Alternative zum jeweiligen Referenzpräparat bieten, um eine nachhaltige und wirtschaftliche Versorgung rheumatologischer Patienten sicherzustellen.
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Biosimilars sind biotechnologisch hergestellte Folgepräparate von Biopharmazeutika („Referenzpräparate“), deren Patent abgelaufen ist, erklärte Dr. Heike Wöhling, Holzkirchen. „Biosimilars werden nach höchsten wissenschaftlichen Standards entwickelt und mittels strenger regulatorischer Vorgaben zugelassen. Das heißt, das Biosimilar ist „essentially the same“ wie das Referenzpräparat, unterliegt aber als komplexes biologisches Arzneimittel wie das Referenzpräparat einer natürlichen Variabilität“, betonte Wöhling. Die zentralen Pfeiler bis zur Zulassung seien Analytik (biologische und physikochemische Charakterisierung), präklinische Studien, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit und Sicherheit sowie Extrapolation, so Wöhling. Für die klinische Bestätigung sind Pharmakokinetik (PK)-Studien essenziell. Pharmakodynamik (PD)-Studien werden durchgeführt, wann immer es geeignete PD-Parameter gibt. Der Nachweis der Vergleichbarkeit von Biosimilar und Referenzpräparat hinsichtlich PK/PD folgt definierten Standards.

In der Regel fordern die Zulassungsbehörden darüber hinaus eine klinische Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität in einer der für das Referenzpräparat zugelassenen Indikationen. Dabei kämen Äquivalenzstudien zum Einsatz, um die Vergleichbarkeit der beiden Präparate zu belegen. Wöhling erläuterte, dass hierfür ein klinisch relevanter primärer Endpunkt (z.B. PASI-75-Ansprechen, DAS28) gewählt würde, bei dem ein starker Wirkeffekt erwartet werden könnte – so könnten selbst kleinste Unterschiede zwischen Biosimilar und Referenzpräparat aufgedeckt werden, falls diese existierten. Der Nachweis der Vergleichbarkeit erfolge mit Hilfe von 90%- bzw. 95%-Konfidenzintervallen sowie spezifischen Margins (Äquivalenzgrenzen). Margins definieren einen Akzeptanzbereich für die Konfidenzintervalle, in denen Unterschiede zwischen Biosimilar und Referenzpräparat als zufällig angesehen werden und keine klinische Relevanz haben. Wenn die Vergleichbarkeit von Biosimilar zum Referenzpräparat in allen analytischen, präklinischen und klinischen Untersuchungen bestätigt sei, ist die wissenschaftliche Begründung für die Extrapolation auf weitere Indikationen des Referenzpräparates gegeben, schloss Wöhling.

Rituximab-Biosimilar als neue Therapiealternative in der Rheumatologie

Sprechen RA-Patienten nicht auf eine Behandlung mit TNFα-Inhibitoren an, kann der chimäre CD20-Antikörper Rituximab eingesetzt werden, erklärte Prof. Klaus Krüger, München. Rituximab bewirkt eine Depletion von B-Zellen, die den Entzündungsprozess bei RA fördern und chronifizieren können. Mit Rixathon® wurde nun ein zweites Rituximab-Biosimilar von der EMA zugelassen. Die Bioäquivalenz von Rixathon® zum Referenzpräparat wurde mit der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Phase-I/II-Studie ASSIST-RA3 bei Patienten mit RA nachgewiesen, betonte Krüger. Die ASSISTRA-Studie zeige im sekundären Endpunkt zusätzlich, dass Rixathon® wie erwartet bei RA ein äquivalentes Wirksamkeitsprofil zum Referenzpräparat aufweist. Die für die Zulassung von Rixathon® erforderliche Phase-III-Studie (ASSIST-FL4) erfolgte in der Indikation Onkologie bei Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom. Aufgrund desselben Wirkmechanismus (B-Zell-Depletion) konnte die Zulassung auf weitere Indikationen – RA, Wegnersche Granulomatose mit mikroskopischer Polyangiitis sowie CLL – extrapoliert werden, so Krüger weiter.

Etanercept-Biosimilar klinisch geprüft in innovativer Multi-Crossover-Zulassungsstudie

Die für die Zulassung des Etanercept-Biosimilars Erelzi® relevante EGALITY-Studie wurde in der Dermatologie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis – der für Etanercept sensitivsten Indikation – durchgeführt (5). Der Vorteil der Plaque-Psoriasis ist, dass die Effektstärke zwischen Etanercept und Placebo groß ist und die Patienten nicht immunsupprimiert sind. Prof. Diamant Thaҫi, Lübeck, stellte die Ergebnisse dieser innovativen Studie mit dreifachem Crossover-Design vor, in der Erelzi® „head to head“ mit dem Referenzpräparat Enbrel® untersucht wurde. Primärer Endpunkt war die Wirksamkeitsäquivalenz gemessen an der PASI-75-Ansprechrate (Psoriasis Area and Severity Index) nach zwölf Wochen. Die klinische Äquivalenz wurde in allen primären und sekundären Endpunkten bestätigt, so Thaҫi (5). Er betonte, dass auch ein mehrfacher Wechsel von Referenzpräparat auf Biosimilar und umgekehrt keinen klinisch relevanten Einfluss auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität hatte.

Aufgrund der validen Daten des Äquivalenznachweises und fundierter wissenschaftlicher Begründung erfolgte die Extrapolation von der klinisch geprüften dermatologischen (sensitiven) Indikation Psoriasis auf weitere Indikationen des Referenzpräparates, erläuterte Dr. Frank Behrens, Frankfurt. „Die Bewertung der Biosimilar-Äquivalenzstudien übernimmt die Zulassungsbehörde. Ein mit Studien nicht vertrauter Arzt muss deren Qualität nicht zwingend beurteilen können. Wir Ärzte können darauf vertrauen, dass bei der EMA und der FDA genügend Experten sitzen, die objektiv prüfen, ob die Datenlage hinreichend valide ist“, betonte Behrens. „Erelzi® erhielt im Juni 2017 daher von der EMA die Zulassung auch für rheumatologische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis“, betonte Behrens (6). „Somit steht mit Erelzi® eine zusätzliche Behandlungsalternative für Patienten in der Rheumatologie und der Dermatologie zur Verfügung“, lautete das Fazit von Thaҫi und Behrens.

Quelle: Sandoz/Hexal

Literatur:

(1) Fachinformation Erelzi®, Stand Juni 2017
(2) Fachinformation Rixathon®, Stand Juni 2017
(3) Smolen J et al. Poster präsentiert auf dem EULAR-Kongress, 8.-11. Juni 2016, London, GB. Abstract FRI0222
(4) Jurczak W et al. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), 3.-6. Dezember 2016, San Diego, USA. Abstract #1809. Online unter: https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper89113.html
(5) Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2017; 176: 928-938
(6) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004192/human_med_002112.jsp&mid= WC0b01ac058001d124
 


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