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Medizin

12. März 2015 Weltnierentag 12. März 2015: Lässt sich eine Nephropathie bei Fabry-Patienten verhindern?

Nierenfunktionsstörungen können vielfältige Ursachen haben: Eine davon ist die seltene Stoffwechselkrankheit Morbus Fabry. Hinweise in aktuellen Studien geben Anlass zur Hoffnung, dass die Fabry-Nephropathie durch eine frühzeitige Diagnose und Therapie möglicherweise vermeidbar sein könnte (1,2). Patienten mit der lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Fabry zeigen fast immer eine progrediente Funktionsstörung der Niere, die unbehandelt zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen kann. Bei Betroffenen akkumuliert aufgrund eines erblichen Enzymmangels das Stoffwechselprodukt Globotriaosylzeramid (GL-3) in verschiedenen Zelltypen der Niere (3). Davon betroffen sind auch die Podozyten, die eine essentielle Rolle für die Filterleistung der Niere spielen, weil ihre Fortsätze einen integralen Teil des glomerulären Filtrationsapparats bilden (4).

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Akkumulation von Speichermaterial bereits vor klinischen Manifestationen

Nun zeigt eine aktuelle norwegische Studie (2) mit acht jungen Fabry-Patienten (Durchschnittsalter: zwölf Jahre) anhand von Nierenbiopsien erstmals, dass bei allen Betroffenen bereits eine Speicherung von GL-3 in den Podozyten nachweisbar war, obwohl keiner der Patienten nephrologische Symptome zeigte. Keiner der jungen Studienteilnehmer wies eine Proteinurie oder eine verringerte Filtrationsleistung der Niere auf, die bei älteren Fabry-Patienten typischerweise beobachtet werden. Zudem fanden die Wissenschaftler in Nierenbiopsaten von sechs Fabry-Patienten morphologische Veränderungen der Podozytenfortsätze, was mit einem Funktionsverlust dieser Zellen assoziiert wird.4 Die Studie belegt somit, dass die Einlagerung des Speichermaterials sowie die morphologischen Veränderungen der Podozyten bereits vor dem Auftreten klinischer Manifestationen beginnen (2).

Podozyten-Clearance ist dosisabhängig

Schon ein Jahr zuvor hatte die Arbeitsgruppe bei zwölf etwas älteren Fabry-Patienten zwischen sieben und 33 Jahren gezeigt, dass GL-3-Einlagerungen bereits früh im Krankheitsverlauf auftreten (1). Zudem hatte diese Untersuchung ergeben, dass die Substitution des fehlenden Enzyms durch regelmäßige Infusionen (Enzymersatztherapie) eine Entspeicherung von GL-3 in den verschiedenen Nierenzelltypen bei diesen Patienten bewirkte. Im Rahmen der Studie hatten die Patienten über fünf Jahre eine Behandlung mit zwei verschiedenen Enzymersatzpräparaten erhalten, die sich im Wesentlichen durch ihre Dosierung unterscheiden: Agalsidase-beta (Fabrazyme®, 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) oder Agalsidase-alfa (0,2 mg/kg KG alle zwei Wochen); bei einigen Patienten waren auch abweichende Dosierungen verwendet worden (1). Eine vollständige GL-3-Clearance der Podozyten erfolgte jedoch nur unter hoher Enzymdosierung. Und nur bei den Patienten, bei denen das Speichermaterial aus den Podozyten eliminiert worden war, ließ sich auch eine Verbesserung der Mikroalbuminurie nachweisen (1). Dazu Prof. Dr. Christoph Wanner vom Fabry-Zentrum Würzburg und Leiter der Nephrologischen Abteilung an der dortigen Universitätsklinik: "Wenn man Fabry-Patienten helfen will, muss man die Podozyten von dem eingelagerten Material befreien. Diese Studie zeigt, dass dies bei einem frühen Behandlungsbeginn und jungen Patienten möglich zu sein scheint. In Studien bei Erwachsenen dagegen war die Entspeicherung der Nierenzellen und besonders der Podozyten von den GL-3-Einlagerungen wesentlich schwieriger und dauerte
deutlich länger. Zudem findet bei ihnen ein fortschreitender Vernarbungsprozess statt."

Früher Behandlungsbeginn generell sinnvoll

Bei der Fabry-Erkrankung handelt es sich um eine chronisch progrediente Multisystemerkrankung, bei der neben der Niere vor allem auch Herz und Nervensystem betroffen sind. Lebensbedrohliche Folgen können neben einer terminalen Niereninsuffizienz auch kardio- sowie zerebrovaskuläre Komplikationen umfassen (3). Bislang stammt die überwiegende Mehrheit der Daten zu der seit 2001 verfügbaren Enzymersatztherapie von erwachsenen Patienten: Sowohl für die Niere als auch für das Herz belegen Veröffentlichungen zu Fabrazyme®, dass eine Enzymersatztherapie mit diesem Präparat das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten oder verlangsamen kann. Bereits eingetretene irreversible Schäden wie Vernarbungen der betroffenen Organe können jedoch nicht rückgängig gemacht werden. Unter den Experten wird daher die Diskussion angeregt, dass Fabry-Patienten von einer frühzeitigen Enzymersatztherapie möglicherweise mehr profitieren. Auch, dass ein konsequentes Familienscreening wichtig ist, um Fabry-Patienten möglichst frühzeitig zu identifizieren, ist unstrittig. Aber der optimale Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung ist bislang unklar. Aus Sicht von Prof. Wanner deuten die beiden norwegischen Studien in eine klare Richtung -
auch über die Manifestationen an der Niere hinaus: "Das Schädigungsmuster im Herzen läuft vor allem mit Blick auf die Zeitachse und die Vernarbungstendenzen ähnlich ab wie in der Niere. Auch wenn es sich natürlich um unterschiedliche Zelltypen handelt, vermute ich: Wenn die Niere Vorteile durch eine frühe Behandlung hat, dann müsste das beim Herzen wahrscheinlich auch funktionieren." Das Fazit des Nierenexperten aus dem Fabry-Zentrum in Würzburg lautet daher: "Früh behandeln scheint sinnvoll zu sein. Bitte nicht abwarten, bis die Schäden schon aufgetreten sind!"

Literaturhinweise:

(1) Tøndel C et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 137-148
(2) Tøndel C et al. Nephron Physiol 2015; 129: 16-21
(3) Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:30
(4) Najafian B et al. Kidney Int 2011; 79: 66370.

Quelle: Genzyme


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