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Medizin

21. Dezember 2017
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Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tofacitinib in Mono- und Kombinationstherapie bei RA belegt

Vor 5 Jahren wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) erstmalig zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) in den USA zugelassen. Seit Mai 2017 können auch in Deutschland erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA von der oralen Therapieoption profitieren. Inzwischen ist Tofacitinib bei über 7.000 Patienten im Rahmen eines umfangreichen Studienprogramms und bei mehr als 100.000 Patienten in der täglichen Praxis weltweit eingesetzt worden (1). Vor diesem Hintergrund gibt es bereits eine große Datenfülle zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie, wie Experten anlässlich eines Pressegesprächs erläuterten.
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Präsentiert wurden auch aktuelle Daten vom ACR-Kongress, die für eine Therapieentscheidung relevant sein können. Die Tatsache, dass Tofacitinib in verschiedenen anderen Ländern bereits bis zu 5 Jahre in der Praxis etabliert ist, birgt für Rheumatologen hierzulande Vorteile: Denn sie können sich bei ihrer Therapieentscheidung nicht nur auf ein umfangreiches klinisches Studienprogramm stützen, sondern auch von Langzeitstudien und Real-World-Daten profitieren. „Dass für eine Substanz bei einer Erstzulassung eine derart große Fülle an Daten vorliegt, ist eine Ausnahme“, betonte Prof. Eugen Feist, Berlin. Mit dem Studienprogramm ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs), das aus 6 abgeschlossenen klinischen Studien (ORAL Solo, Sync, Scan, Standard, Step und Start) (2-7) und 2 Langzeitextensions(LTE)-Studien (8,9) besteht, wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz bei unterschiedlichen Patientenpopulationen sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie gezeigt. Die Wirkung des JAK-Inhibitors tritt oft bereits innerhalb von 2 Wochen ein (2,3). „Von Vorteil ist auch die Darreichung als Tablette, die viele Patienten einer subkutanen Injektion vorziehen“, so Feist.

Wirkung mit Biologika vergleichbar

Mit TNF-Inhibitoren wie Adalimumab ist Tofacitinib vergleichbar. In der Phase 3-Studie ORAL Standard zeigten sowohl Patienten unter Tofacitinib als auch Patienten im aktivem Adalimumab-Kontrollarm eine Überlegenheit gegenüber Placebo (5). In der Studie ORAL Strategy wurden Tofacitinib und Adalimumab in einem direkten Vergleich untersucht (10). Das Ansprechen im ACR50 nach sechs Monaten, dem primären Endpunkt, betrug für Tofacitinib und Adalimumab – beide in Kombination mit MTX – jeweils 46% und 44% und war damit vergleichbar. Für die Tofacitinib-Monotherapie konnte weder eine Nicht-Unterlegenheit noch eine Unterlegenheit gegenüber den beiden Kombinationstherapien gezeigt werden. Eine in der Praxis vergleichbare Wirksamkeit der Tofacitinib-Kombinationstherapie mit der Tofacitinib-Monotherapie bestätigen vor allem Daten des US-amerikanischen CORRONARegisters, in dem seit der Xeljanz®-Zulassung in den USA auch Patienten erfasst werden, die mit Tofacitinib behandelt werden (11). Dass die Wirksamkeit von Tofacitinib auch langfristig erhalten bleibt, zeigen die LTE-Studien, wie Feist betonte. In diesen wurde bei mittlerweile 4.967 Patienten eine Verbesserung der Krankheitszeichen und Symptome der RA durch Tofacitinib sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit konventionellen synthetischen (cs)DMARDs über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 96 Monaten bestätigt (8). Nur ca. 3,6% der Patienten beendeten die Studie wegen einer unzureichenden Wirkung. Hervorzuheben ist laut Feist auch das hohe „Drug Survival“ für Tofacitinib, das durchschnittlich 5 Jahre betrug und für die Tofacitinib-Kombinationstherapie und die Monotherapie vergleichbar war (12). Bestätigt wird diese hohe Therapieadhärenz auch durch Daten aus dem Schweizer SCQM-Register, die dort über 42 Monate nicht schlechter war als die für TNF-Inhibitoren oder andere Biologika (13).

Sicherheitsdaten über 114 Monate

„Die Sicherheit eines Arzneimittels ist ein sehr wichtiges Kriterium für eine Therapieentscheidung und gerade bei neu zugelassenen Substanzen haben wir ein besonderes Auge darauf, wie es vom Patienten vertragen wird“, machte Prof. Klaus Krüger, München, deutlich. Für Tofacitinib liegen aus klinischen Studien Sicherheitsdaten aus einer gepoolten Analyse der beiden LTE bis zu 114 Monaten vor (8). Insgesamt wurde die Tofacitinib-Therapie gut vertragen. Schwere unerwünschte Ereignisse (SUEs) traten unter Tofacitinib 5 mg 2 x täglich ± csDMARDs mit einer Rate von 8,7 pro 100 Patientenjahre auf. „SUEs sind zwar bei Patienten, die unzureichend auf ein oder mehrere Biologika angesprochen haben, höher als bei den Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs. Insgesamt liegen die SUE-Raten von Tofacitinib jedoch in dem Bereich, der auch für Biologika bekannt ist, wie eine große Metaanalyse zeigt“, so Krüger (14,15). Dies gilt auch bei der Betrachtung der Inzidenzraten für schwerwiegende Infektionen, die unter Tofacitinib 5mg 2 x täglich ± csDMARDs bei 2,2 pro 100 Patientenjahre lag (9). Diese war in allen Studien ähnlich und blieb im Zeitverlauf stabil. Die Inzidenzrate für Herpes Zoster unter Tofacitinib betrug bei Analyse der Daten aller Studien der Phase 2 und 3 inklusive der LTE 3,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Hierbei handelte es sich in der überwiegenden Zahl der Ereignisse um leichte bis moderate Fälle, bei denen in über 90% nur ein Dermatom betroffen war. Die Häufigkeit des Auftretens blieb darüber hinaus im Zeitverlauf stabil (16-18). Wichtig ist laut Krüger auch die Beachtung regionaler Unterschiede. So war die Inzidenzrate für Herpes Zoster in Europa weitaus niedriger als in Asien (1). Weitere Risikofaktoren war die Kombination mit csDMARDs, die zusätzliche Gabe von Glukokortikoiden sowie das Alter der Patienten (19).
 
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