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Medizin

20. Juni 2018 Wirksamkeit von Cerliponase alfa bei Ceroid Lipofuscinose 2 bestätigt

Die Ceroid Lipofuscinose 2 (CLN2) ist eine Form der Kinderdemenz und gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Unbehandelt führt sie zu epileptischen Anfällen, zunehmender Gehirnatrophie und infolgedessen zum frühzeitigen Tod der Patienten. Durch einen Mangel an Tripeptidyl-Peptidase-1 (TPP1) kommt es zur Ablagerung von Ceroid Lipofuscin im Gehirn. Seit 2017 ist eine Enzymersatztherapie verfügbar: Cerliponase alfa (Brineura®▼) ist die rekombinante Form von TPP1 und wird direkt in den Liquorraum appliziert. Nun wurden die Studiendaten erstmals publiziert. Sie belegen, dass Brineura®▼ den Fortschritt der tödlichen Erkrankung signifikant verlangsamen kann (1).
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Am 24.4.2018 veröffentlichte das renommierte New England Journal of Medicine die Ergebnisse der Zulassungsstudie von Brineura®▼. Das rekombinante humane Enzym ist das erste zugelassene Arzneimittel für Ceroid Lipofuscinose 2 (CLN2), einer sehr seltenen neurodegenerativen Erkrankung im Kindesalter (2). CLN2 wird durch eine Mutation im CLN2-Gen ausgelöst. Die Folge: Das Enzym Tripeptidyl-Peptidase-1 (TPP1) wird nicht oder nur unzureichend gebildet. Dadurch lagert sich das wachsartige Ceroid-Lipofuscin im Gehirn ab. Die Kinder werden zunächst mit epileptischen Anfällen und dem Verlust bereits erworbener Fähigkeiten wie Sprache und Motorik vorstellig. Im MRT zeigt sich eine sehr rasch zunehmende Gehirnatrophie mit typischen Zeichen der Demenz, später nimmt die Sehfähigkeit bis zur Erblindung ab. Etwa ab dem 10. Lebensjahr kommt es zum Tod der betroffenen Kinder. Seit Juni 2017 ist Brineura®▼ als Enzymersatztherapie bei CLN2 auf dem Europäischen Markt zugelassen. Grundlage der Zulassung war die offene, multizentrische klinische Dosiseskalationsstudie BMN 190-201 (NCT01907087) und ihre Erweiterungsphase BMN 190-202 (NCT02485899). Studienzentren waren Hamburg, London, Rom und Columbus (Ohio, USA). Die Studienleitung lag bei Erstautorin Dr. Angela Schulz, Leiterin der Sprechstunde für Degenerative Gehirnkrankheiten (Schwerpunkt „Kinderdemenz NCL“) der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Eppendorf, Hamburg.

24 Patienten mit CLN2 wurden in die Dosiseskalations-Studie über 48 Wochen aufgenommen und behandelt. Der Krankheitsgrad wurde anhand des CLN2-Wertes bestimmt, welcher die motorischen und sprachlichen Fähigkeiten der Patienten von jeweils 0 bis 3 bewertet. 3 entspricht einem normalen, altersgerechten Fähigkeitsstand und 0 dem kompletten Verlust der Fähigkeit (3). In den Studien wurde der CLN2-Wert von Sprache und Motorik kombiniert und die Verschlechterungsrate pro 48 Wochen mit der Kontrollgruppe verglichen. Patienten, die nach 48 Wochen einen CLN2-Wert von über 0 hatten, wurden in die Erweiterungsphase über 240 Wochen aufgenommen. Daraus flossen Daten über mindestens weitere 48 Wochen in die Publikation ein. Als Vergleichsgruppe dienten historische Daten aus dem DEM-CHILD-Register (BMN 190-901; n=42) (1). Kinder, die mit Cerliponase alfa behandelt worden waren, verschlechterten sich signifikant weniger (0,27±0,35) als unbehandelte Kinder (2,12±0,89; 95%‑Konfidenzintervall (1,51-2,18), P<0,001). Der mediane Zeitraum bis zu einer CLN2-Wert-Verschlechterung um 2 Punkte lag in der unbehandelten Vergleichsgruppe bei 345 Tagen (49,3 Wochen), in der Behandlungsgruppe war er noch nicht erreicht. Ein Verlust von einem Punkt pro Jahr pro Fähigkeit bedeutet, dass vorher unauffällige Kinder sichtbare Störungen im Gangbild und in der Sprache aufweisen. Bei dieser Verschlechterungsrate sind die Kinder nach ca. 3 Jahren bettlägerig und können sich nicht mehr artikulieren. Cerliponase alfa® konnte in den Studien den Fortschritt der Erkrankung bremsen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Krampfanfälle (96%), Pyrexie (71%), Erbrechen (63%) und Hypersensitivität (63%). 50% der Patienten hatten Nebenwirkungen in Verbindung mit dem intracerebroventrikulären Reservoir, über welches Cerliponase alfa® verabreicht wird (1).

„Als Spezialist für die Behandlung seltener Erkrankungen freuen wir uns sehr, CLN2-erkrankte Kinder und ihre Familien mit einer Behandlung unterstützen zu können“, unterstreicht Christian Look, Managing Director der BioMarin Deutschland GmbH. „Wir hoffen, dass die Veröffentlichung der Studienergebnisse dazu beiträgt, die Erkrankung bekannter zu machen, damit die Kinder schneller diagnostiziert und behandelt werden können.“ Für die Therapie der CLN2 ist die frühe Diagnose sehr wichtig, da bereits zerstörte Gehirnzellen nicht mehr ersetzt werden können. Bislang vergehen oft mehrere Jahre, bis die Diagnose gestellt ist. In dieser Zeit haben die Kinder bereits viele Fähigkeiten unwiederbringlich verloren. Daher fordert eine Expertengruppe in einem europäischen Konsensuspapier, einen Test auf CLN2 beim Neugeborenenscreening einzuführen. Beim Neugeborenenscreening werden Kinder wenige Tage nach der Geburt durch einen Bluttest auf unterschiedliche seltene Erkrankungen getestet (4). Verschiedene Testverfahren werden in spezialisierten Laboren bereits routinemäßig verwendet (5).

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Quelle: BioMarin

Literatur:

(1) Schulz A. et al. Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease, New England Journal of Medicine 2018.
(2) Brineura® Produktinformation, BioMarin Pharamceuticals. Online unter: http://www.ema.europa.eu/ docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004065/WC500229801.pdf, Letzter Aufruf am 27.11.2017.
(3) Steinfeld et al. Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: Quantitative Description of the Clinical Course in Patients With CLN2 Mutations. Am J Med Genet, 2002; 112:347-354.
(4) Kohlschütter et al. Creating a Framework for Diagnosis, Care and Treatment for Childhood Dementia. Consensus Statement European Parliament, 15.06.2016.
(5) Fietz et al. Diagnosis of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease): Expert recommendations for early detection and laboratory diagnosis. Molecular Genetics and Metabolism 2016; 119:160-167.
 


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