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Medizin

11. September 2017
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Anders als beim Schutz vor Infektionskrankheiten geht es bei der „Impfung“ mit Allergenen, die beispielsweise Heuschnupfen verursachen, darum, das Immunsystem zu stimulieren, um zu einer Gewöhnung/Toleranz gegenüber dem Allergen zu führen. Nachdem die Forscher zeigen konnten, dass ihr Fusionsprotein – nicht aber die Mischung beider Einzelproteine – in der Lage war, die Entstehung allergischer Antworten im Mausmodell effizient zu verhindern, untersuchten sie den Wirkmechanismus ihres Fusionsproteins. Vorarbeiten hatten bereits Hinweise darauf gegeben, dass die beobachtete Unterdrückung allergischer Antworten nach Immunisierung mit dem Fusionsprotein wahrscheinlich über die Freisetzung des Botenstoffs Interleukin-10 (IL-10) vermittelt wird. IL-10 ist ein körpereigenes Zytokin, das die Aufgabe hat, überschießende Immunantworten zu bremsen.

Durch komplexe immunologische Untersuchungen fanden die Wissenschaftler heraus, dass dendritische Zellen das als Aggregat vorliegende Fusionsprotein sehr viel besser aufnahmen als die unfusionierte Mischung beider Einzelproteine. Dendritische Zellen sind wichtige Immunzellen für die Einleitung von Immunantworten. Die Stimulation durch das Fusionsprotein führte zu einer sehr starken Aktivierung dieser Zellen, die in der Folge sowohl pro- als auch antientzündliche Zytokine ausschütteten.

In weiterführenden Experimenten konnte das Forscherteam zeigen, dass es in dendritischen Zellen, die mit dem Fusionsprotein stimuliert worden waren, zu einer verstärkten Aktivierung des Zellstoffwechsels kam. Dieser als Warburg-Effekt bezeichnete Zustand einer erhöhten metabolischen Aktivität wurde durch die Aktivierung des mTOR1-Komplexes verursacht. Der mTOR1-Komplex ist ein zentraler Regulator der Stoffwechselaktivität in allen Körperzellen und ist auch für die Einleitung von Immunantworten bedeutsam.
 
Das Fusionsprotein rFlaA:Betv1 unterdrückt allergische Reaktionen über eine mTOR-vermittelte Aktivierung des Zellstoffwechsels, die zu einer Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 führt. © Paul-Ehrlich-Institut
Das Fusionsprotein rFlaA:Betv1 unterdrückt allergische Reaktionen über eine mTOR-vermittelte Aktivierung des Zellstoffwechsels, die zu einer Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 führt. © Paul-Ehrlich-Institut


Um die Rolle des mTOR1-Komplexes bei der durch das Fusionsprotein eingeleiteten Zytokinfreisetzung zu untersuchen, behandelten die Wissenschaftler dendritische Zellen mit Rapamycin, einem spezifischen Inhibitor der mTOR1-Aktivierung: Während sich die Freisetzung des entzündungshemmenden IL-10 durch Rapamycin hemmen ließ, war die Produktion entzündungsfördernder Zytokine von dieser Behandlung unbeeinflusst. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die durch das Fusionsprotein vermittelte IL-10-Produktion durch die Aktivierung des Zellstoffwechsels in den dendritischen Zellen verursacht wurde.

„Dieses für uns überraschende Ergebnis zeigt zum ersten Mal, dass die immunmodulierende Aktivität eines Flagellin enthaltenden Impfstoffkandidaten durch die Aktivierung des Zellstoffwechsels vermittelt werden kann. Dieses Wissen kann dazu beitragen, die bei der Anwendung solcher Impfstoffkandidaten auftretenden komplexen immunologischen Prozesse besser zu verstehen und die Entwicklung neuer Impfstoffkandidaten zu unterstützen“, erläutert Schülke die Relevanz der Ergebnisse.

Quelle: Paul-Ehrlich-Institut - Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Literatur:

Schülke S, Fiedler AH, Junker C et al.
Critical role of mTOR for IL-10 DC induction by a flagellin FlaA-conjugate preventing allergic sensitization.
J Allergy Clin Immunol; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.07.002

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